急性胃腸損傷生物標志物研究及診治進展*

汪曉奕

（上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082）

近年來，危重癥患者胃腸功能障礙的問題已受到越來越多臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注及重視。多項臨床研究證實，超過60%的重癥加強護理病房（ICU）患者會發(fā)生胃腸道損傷癥狀[1]。而且，危重癥患者發(fā)生胃腸道疾病的進展與其預(yù)后不良密切相關(guān)。目前認為，人體的胃腸道作為全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的始動器官及多器官功能障礙綜合征（MODS）的樞紐器官，是膿毒癥的發(fā)源地，急性胃腸功能損傷一旦發(fā)生在危重癥患者中，則往往提示病情加重或預(yù)后不良[2]。然而，學(xué)術(shù)界對胃腸道功能障礙的術(shù)語及定義較為混亂，缺乏統(tǒng)一共識，這在一定程度上也影響了疾病的治療。20世紀80年代初，F(xiàn)leming和Remington[3]首次提出了“腸衰竭”的概念，但這個概念僅僅能反應(yīng)疾病終末期的一個階段。因此，2012年，急性胃腸功能損傷（AGI）的概念被提出，并逐漸被內(nèi)科醫(yī)生所接受。

1 AGI的定義與分級

2012年歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)學(xué)會（ESICM）腹部問題工作組（WGAP）對危重癥患者的AGI進行了定義和分級[4]。在定義中明確指出，該病是危重癥患者由于急性疾病引起的胃腸道功能障礙。

根據(jù)病情嚴重程度，歐洲危重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會將AGI分為四級[4]，見表 1。

2 AGI的血清學(xué)標志物

雖然，筆者對胃腸損傷的認識較以往要更加準確及深入，然而，臨床尚缺乏較完善的胃腸功能評分體系。這主要與胃腸功能損傷機制復(fù)雜，與腸外器官功能相互影響有關(guān)[5]，加之危重癥患者往往很難有主訴，難以通過問診判斷疾病變化及嚴重程度，故難以使用量表評估。故尋找可靠的生物學(xué)標志物以便于對疾病做出迅速的判斷，制定進一步的治療方案具有重要的意義。目前，急性胃腸損傷生物標志物的主要研究指標有：內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶、瓜氨酸等。

內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細胞外壁的一個組成部分，它喜歡在潮濕的富含纖維素的物質(zhì)上生長。內(nèi)毒素的活性成分很多，當細菌死亡時，細胞壁破裂，其中的脂多糖成分就被釋放了出來。當腸屏障受損，內(nèi)毒素穿透腸壁入血，誘導(dǎo)促炎因子TNF-α、IL-1等生成，促發(fā)機體免疫反應(yīng)，分泌相關(guān)抗體，如內(nèi)源性抗內(nèi)毒素核心抗體（EndoCAb）-IgG和IgM[6]。腸道菌群是脂多糖的主要來源，有研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病等炎癥性腸疾病與腸道內(nèi)毒素水平升高有關(guān)，稱為慢性低內(nèi)毒素血癥，而當急性感染時，脂多糖會結(jié)合其特定的受體TLR4，從而導(dǎo)致大量促炎性因子的釋放，產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥，其水平與死亡率密切相關(guān)[7]。根據(jù)上述研究結(jié)果，可將內(nèi)毒素作為胃腸道功能障礙嚴重程度的檢測指標。然而，在另一項最近的熱應(yīng)激對胃腸道損傷的影響研究中，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的內(nèi)毒素水平雖然有所升高，但并不具有統(tǒng)計學(xué)意義（6%vs5%）[8]。而賴添順等人的研究表明，膿毒癥患者一旦發(fā)生休克則預(yù)后不良風(fēng)險顯著增加，膿毒癥患者血漿內(nèi)毒素水平與休克發(fā)生、血漿降鈣素原有關(guān)，而內(nèi)毒素水平與是否發(fā)生胃腸道功能障礙有關(guān)需大樣本量的臨床觀察進一步研究[9]。

表1

D-乳酸是通過在胃腸道中發(fā)現(xiàn)的原產(chǎn)細菌產(chǎn)生的，而哺乳動物不具有該酶的降解系統(tǒng)來迅速代謝它。因此，血漿中D-乳酸的增加可能是粘膜損傷后細菌及其產(chǎn)物外排的結(jié)果[10]。檢測血漿中D-乳酸水平可能可以反應(yīng)胃腸道粘膜損傷的程度。Lei等[11]研究發(fā)現(xiàn)D-乳酸在壞死性結(jié)腸炎的早產(chǎn)兒患者中顯著上升，且其升高主要發(fā)生在疾病的早期；D-乳酸的檢測有助于早期診斷，并進行更早的治療干預(yù)，提高存活率。另一項單中心的觀察性前瞻性研究表明，D-乳酸在急性胃腸功能損傷患者中顯著升高，而且其升高程度與AGI的分級密切相關(guān)，其相關(guān)程度要優(yōu)于腸道脂肪酸結(jié)合蛋白和脂多糖[12]。張瑋等[13]的研究也表明D-乳酸的檢測結(jié)合胃腸功能障礙/衰竭評分，對危重癥腸黏膜功能損害可進行早期判斷，評估病情嚴重程度及預(yù)后，在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，早期給予腸黏膜保護措施，改善胃腸功能，降低多器官功能障礙綜合征（MODS）及細菌移位的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。而此指標的檢驗方法極為簡單，只需采集外周血即可，其特異度和靈敏度均較高，因而是目前較為理想的檢測指標。

二胺氧化酶（DAO）是用于攝取組胺代謝的主要酶，其主要分布在小腸粘膜絨毛的尖端。DAO的活性是已知的小腸黏膜完整性和成熟度的一個指標，而血液中的DAO活性與與小腸DAO的活性顯著相關(guān)[14]。既往研究提示，DAO可用于評估炎癥性腸疾病的小腸損傷及急性的腸系膜缺血[15-16]。Chen等[17]的一項隨機雙盲對照研究應(yīng)用DAO觀察結(jié)直腸癌腹腔鏡切除后患者的早期胃腸動力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后血清中DAO顯著升高（P=0.028），提示DAO與胃腸動力相關(guān)。明亮等觀察DAO水平在急性重癥胰腺炎（SAP）患者中的變化及其與患者CT嚴重程度指數(shù)（CT-SI）評分、胃腸道功能障礙的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清DAO水平在急性重癥胰腺炎患者中明顯升高，并且與患者病情嚴重程度、胃腸道功能障礙關(guān)系密切，也提示其可作為評估腸黏膜屏障功能的指標[18]。

瓜氨酸是受腸谷氨酰胺代謝的終產(chǎn)物產(chǎn)生的非DNA編碼的一種氨基酸，它不參與蛋白質(zhì)合成，其主要的合成部位在小腸的上皮細胞。在人體中，在腸上皮產(chǎn)生瓜氨酸代謝成在腎臟精氨酸。目前認為瓜氨酸只受胃腸功能和腎功能影響，血漿瓜氨酸也在臨床中被廣泛測試評估其是否可作為功能性腸道疾病的良好指標。Kan等[19]的研究觀察了急性腸功能障礙患者瓜氨酸的動態(tài)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿瓜氨酸水平根據(jù)腸功能的狀態(tài)動態(tài)地改變，表明它可能是腸道切除后評估腸道功能恢復(fù)的良好指標。而且血漿瓜氨酸水平還可以是治療腸功能障礙有效性的評估指標，可用于判斷患者是否可以停止腸外營養(yǎng)的支持治療。Michaela等人的研究則表明，瓜氨酸在腸黏膜萎縮的情況下，其濃度與腸功能狀態(tài)有關(guān)，可作為放化療中胃腸道毒性反應(yīng)的標志物[20]。Velden的臨床觀察則認為瓜氨酸可作為胃腸黏膜炎的良好生物學(xué)標志物[21]。

其他如腸脂肪酸結(jié)合蛋白、三葉因子家族、緊密連接蛋白、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶等指標也有研究作為胃腸道損傷的評價指標。

3 治療

3.1 西醫(yī)治療 根據(jù)2012年歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)學(xué)會急性胃腸損傷共識意見，對不同分級及臨床表現(xiàn)給出了如下處理意見[4]：

AGIⅠ級：全身情況在逐漸改善，除了給予足夠的靜脈補液以外，不需針對胃腸道癥狀給予另外的治療措施；建議損傷后24～48 h盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)；盡可能減少應(yīng)用損傷胃腸動力的藥物（如兒茶酚胺、阿片類藥物）。

AGIⅡ級：需采取一定的干預(yù)措施，防止進展為胃腸功能衰竭；如可以給予促進胃腸動力的藥物、給予腸內(nèi)營養(yǎng)、減少腹腔內(nèi)高壓等。

AGIⅢ級：需排除其他腹腔疾病如膽囊炎、腹膜炎、腸道缺血等；停用可能導(dǎo)致胃腸道麻痹的藥物；動態(tài)監(jiān)測和處理腹腔內(nèi)高壓；避免給予早期的腸外營養(yǎng)（住ICU前7 d）以降低院內(nèi)感染發(fā)生率；可常規(guī)試探性給予少量的腸內(nèi)營養(yǎng)。

AGIⅣ級：保守治療無效，需要急診剖腹手術(shù)或其他急救處理（如結(jié)腸鏡減壓）。

3.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)學(xué)無“急性胃腸損傷”一詞特定病名的描述記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及特點可歸屬于中醫(yī)“反胃”、“除中”、“便血”、“腸痹”病證的范疇。

《靈樞·經(jīng)脈》中說：“脾，足太陰之脈，入腹屬脾絡(luò)胃……是動則病舌木強，食則嘔，胃脘痛，腹脹善，得后與氣則快然如衰?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中說：“脾虛則四肢不用，五臟不安，實則腹脹?！薄端貑栃C原病式·六氣為病》中說：“酸者肝木之味也。由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也?！薄端貑枴ば魑鍤狻分^：“大腸、小腸為泄?！盵19-20]《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中說：“腸結(jié)最為緊要證，恒于人性命有關(guān)”?！蹲C治匯補·反胃》亦說：“其為真火衰微，不能腐水谷?！币虼?，胃腸系統(tǒng)的疾病其基本病位在脾胃，但與大腸、小腸、心、肝、腎等臟腑關(guān)系密切。

本病病因病機較為復(fù)雜，大致可歸納為氣機逆亂、升降失常；熱毒蘊結(jié)、氣滯血疲、積滯內(nèi)停；久病勞倦、脾胃虛損；厲氣外傷、氣血逆亂；脾腎虛極、亡陰亡陽等因素造成?？傮w來說，可分為虛實兩端；起病之初以實為主，其核心為“熱毒、血瘀”；疾病中后期則以虛為主，其核心為“脾胃氣虛”。

在治療方面，中醫(yī)學(xué)認為脾胃為后天之本，人體一切機能都有賴于后天脾胃的滋養(yǎng)。若脾胃損傷，則胃氣衰敗，百病由生。因此脾胃功能正常是人體各臟腑功能保持正常的前提基礎(chǔ)。而其病位又與大腸、小腸等“腑”關(guān)系密切，“腑以通為順”，故胃腸功能障礙的治則治法當著眼于一個“通”字?！夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌ば母雇础分性缫阎赋隽艘孀C地去理解和運用“通”法，即所謂“夫通者不痛，理也。但通之之法，各有不同。調(diào)氣以和血，調(diào)血以和氣，通也；下逆者使之上行，中結(jié)者使之旁達，亦通也；虛者助之使通，寒者溫之使通，無非通之之法也?！北静∩袩o統(tǒng)一、規(guī)范的中醫(yī)辨證分型和療效判斷標準。根據(jù)疾病的病因病機及臟腑的特點，中醫(yī)治療此病多以清熱解毒、通腑降濁，理氣活血，益氣健脾為主。

3.2.1 清熱解毒、通腑降濁 急性胃腸損傷早期是往往熱、毒較為明顯，其治療大法應(yīng)為清熱解毒、通腑降濁。陳瑩等[21]應(yīng)用生大黃煎液灌胃對心臟術(shù)后急性胃腸損傷進行防治，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃組血清TNF-α、IL-1、IL-6水平及日均胃引流量、肛門排氣時間、腸鳴音恢復(fù)時間均低于常規(guī)組，對于AGI有較好的防治作用。陳貞羽等[22]觀察大承氣湯灌腸治療對急性胃腸損傷的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大承氣湯灌腸能降低患者APACHEⅡ評分，并改善患者的AGI分級，表明大承氣湯灌腸減輕胃腸功能損害程度，改善預(yù)后，并在一定程度上降低患者病死率。

3.2.2 理氣活血 脾胃為氣血生化之源，脾胃功能的正常運行有賴于氣血的濡養(yǎng)和腎氣的溫煦及推動，而氣血的推動、輸布又要借助于脾胃；脾胃功能失司往往導(dǎo)致氣血運行不暢，早期的毒與瘀互相作用，從而導(dǎo)致了AGI中期的毒瘀互結(jié)、氣滯血瘀。對AGI的患者采用活血化疲治療，可明顯改善患者的臨床癥狀，改善胃腸系統(tǒng)的血液灌注，促進胃腸功能恢復(fù)。吳國芳等[23]應(yīng)用活血藥為君臣藥物的通腑瀉肺活血方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重（痰熱壅肺證）合并急性胃腸損傷患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其能有效緩解AECOPD合并AGI患者嘔吐、便秘等癥狀，降低APACHEⅡ評分，改善患者預(yù)后。唐明等[24]應(yīng)用通竅活血湯研究其對腦梗死急性期胃組織的保護性作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通竅活血湯在常規(guī)劑量下可有效地減少其胃腸道的損害，其胃黏膜屏障保護性效果與劑量成正比，且療效優(yōu)于西咪替丁。

3.2.3 益氣健脾 AGI進入中后期或患者本身年老體弱、素體虧虛，在受到疾病的進一步打擊下，可導(dǎo)致氣血虧虛，氣虛日久則耗傷陽氣；脾陽不足，脾失健運，胃失和降。此時虛實夾雜，以虛證為主，治療上以扶正益氣為主。張炎等[25]基于“胃氣”思想探討應(yīng)用益氣通瘀法干預(yù)危重癥患者胃腸功能障礙，認為中醫(yī)“胃氣”思想與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的保護和維護腸道功能，早期實施腸內(nèi)營養(yǎng)支持、提高患者免疫的治療理念是相一致的。杜立建[26]應(yīng)用通腹益氣湯治療膿毒癥合并胃腸功能障礙患者，通腹益氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙臨床療效顯著，可以明顯降低患者血漿 TNFα、BNP、PCT、CRP、IL-10 水平，保護胃腸黏膜屏障，促進血液循環(huán)，改善患者胃腸功能障礙。周建中等[27]采用益氣通腑法治療老年MODS腸道屏障功能障礙，發(fā)現(xiàn)其對于降低MODS患者APACHEⅡ評分，降低腹內(nèi)壓、尿L/M比值、血漿DAO、D-乳酸水平效果明顯，從而更好地改善患者的病理生理狀態(tài)，改善患者腸道屏障功能，進而緩解病情。

除了中藥治療外，非藥物治療可選擇針刺天樞、氣海、中脘、足三里等穴位，以行氣通腑，降逆止嘔，也可以采用耳穴埋豆、穴位敷貼、中醫(yī)定向透藥等方法。例如名老中醫(yī)危北海教授采用胃腸復(fù)元法治療膿毒癥胃腸功能障礙取得良好的臨床療效[28]，另外針灸在治療胃腸功能障礙方面也有療效。有研究表明電針患者足陽明胃經(jīng)穴位，能増加腸鳴音，盡快恢復(fù)腸道功能[29]。

4 展望

AGI概念的提出對危急重癥患者的積極干預(yù)、方案優(yōu)化具有重要的意義。但我們也應(yīng)該看到，其分級缺乏客觀指標及嚴格定義，只納入胃腸道消化功能而沒有涉及免疫、內(nèi)分泌及屏障功能，仍然具有一定的局限和改進的空間。評價胃腸功能損傷的指標很多，但大多仍處于實驗室或者臨床研究階段，且重癥患者常合并多種器官衰竭，使得很多評估指標應(yīng)用受到了限制。在AGI的治療方面，仍以支持治療及對癥處理為主。中醫(yī)藥從患者整體觀出發(fā)，防治AGI具有其一定的特色，中醫(yī)內(nèi)服及外治療法對于降低患者病死率，改善患者臨床癥狀有著極其重要的意義，值得進一步研究。