貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌所致惡性胸腔積液的研究進(jìn)展

劉玉杰 田攀文

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常見的類型，占肺癌的80%-85%[1]。惡性胸腔積液（malignant pleural effusion, MPE）是晚期NSCLC的常見并發(fā)癥之一，MPE影響患者呼吸功能，導(dǎo)致呼吸困難和發(fā)紺等臨床癥狀，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。MPE診斷后患者的中位生存期為3個月-12個月，MPE的發(fā)生提示預(yù)后不良[2]。MPE的治療原則是在針對原發(fā)腫瘤進(jìn)行全身治療的基礎(chǔ)上，對胸腔進(jìn)行局部治療，其治療策略包括：單純胸腔穿刺（可反復(fù)實(shí)施）、胸腔埋管引流、胸膜固定術(shù)（通過胸腔鏡或胸腔引流管注射胸膜硬化劑，包括滑石粉、強(qiáng)力霉素、四環(huán)素、博來霉素等）、胸腔內(nèi)灌注治療（化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等）[3-5]。貝伐珠單抗是VEGF單克隆抗體，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來有較多研究探索貝伐珠單抗在晚期NSCLC所致MPE中的治療價值，本文對這一領(lǐng)域的新進(jìn)展作一綜述。

1 貝伐珠單抗治療MPE的機(jī)制

MPE的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，可能與免疫效應(yīng)因子和增加血管通透性的調(diào)節(jié)因子相關(guān)，VEGF通過增加血管通透性在MPE的發(fā)生中起著重要作用[6]。VEGF是一種內(nèi)皮生長因子家族，包括VEGF-A、B、C、D、E和胎盤生長因子，其特異性結(jié)合VEGF受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR），激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）通路，三磷酸肌醇激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase-B, PKB）雙通路以及蛋白激酶C（protein kinase-C, PKC）通路等，不同細(xì)胞內(nèi)信號通路的激活，可促進(jìn)新生血管形成，腫瘤細(xì)胞遷移，增加血管的通透性[2,6,7]。VEGF主要由低氧或其他應(yīng)激條件下的細(xì)胞產(chǎn)生，尤其是在生長和重塑過程中高度表達(dá)的細(xì)胞，包括：腫瘤、冠狀動脈硬化、女性生殖周期中的增殖期的子宮內(nèi)膜細(xì)胞等[6]。VEGF通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分化、促使內(nèi)皮細(xì)胞連接的完整性喪失、導(dǎo)致細(xì)胞間縫隙形成等多種機(jī)制使血管通透性增加[7]。VEGF可刺激腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管形成，提高血管通透性，是MPE形成的重要介質(zhì)。

貝伐珠單抗是一種重組的人源化VEGF單克隆抗體，通過抑制VEGF發(fā)揮抗腫瘤作用，使現(xiàn)有血管退化，抑制新血管生成以及降低血管通透性，阻礙胸腔積液形成，延緩腫瘤發(fā)展進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)該藥對晚期NSCLC、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌、腎癌、宮頸癌及卵巢癌等多種實(shí)體腫瘤具有顯著的臨床療效[8]。針對MPE，貝伐珠單抗也顯示出一定的治療效果。

2 貝伐珠單抗治療晚期NSCLC所致MPE的臨床研究

貝伐珠單抗治療晚期NSCLC所致MPE的給藥方法有兩種：靜脈輸注和胸腔內(nèi)注射。胸腔積液的療效評價是基于影像學(xué)（超聲或CT）對胸腔積液量的判斷，但其評價標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一。多數(shù)研究中，完全緩解（complete response, CR）是指胸腔積液完全消失且持續(xù)4周以上，部分緩解（partial response, PR）是指胸腔積液最大深度降低≥50%且持續(xù)4周以上。少數(shù)研究中，胸腔積液最大深度降低≥30%且持續(xù)4周以上即認(rèn)為達(dá)到PR[9,10]?？陀^緩解率（objective response rate,ORR）是CR和PR患者占全部納入患者的比值。

2.1 貝伐珠單抗靜脈輸注 多項臨床研究證實(shí)，靜脈輸注貝伐珠單抗聯(lián)合化療對晚期非鱗狀細(xì)胞NSCLC伴MPE有較好的臨床療效，可以緩解病情，改善生存質(zhì)量，延長生存期。Tamiya等[11]完成的一項前瞻性、多中心、單臂、開放性2期臨床研究發(fā)現(xiàn)，23例伴有MPE的NSCLC患者以卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗治療6周期后，其疾病控制率（disease control rate, DCR）為87.0%，ORR達(dá)到91.3%。治療前血漿中VEGF中位水平為513.6 pg/mL，治療后VEGF中位水平為25.1 pg/mL，較治療前明顯下降。Usuia等[4]進(jìn)行的一項前瞻性、多中心、單臂、開放性II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，28例伴有MPE的NSCLC患者，以卡鉑、培美曲塞和貝伐珠單抗治療6周期，胸腔積液控制率（pleural effusion control rate, PECR）為92.9%，ORR為46.4%。Kitamura等[12]回顧性分析了13例具有MPE的NSCLC患者，貝伐珠單抗聯(lián)合化療PECR達(dá)到92.0%。Masago等[13]和Tao等[14]的小樣本回顧性臨床研究也發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注貝伐珠單抗聯(lián)合化療能有效控制晚期NSCLC所致MPE。上述研究均證實(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療對MPE治療有效，可以延長患者的生存期。其局限性是，這些研究多為單臂研究，缺乏對照組，而且樣本量很小，其研究結(jié)果可能存在偏倚。上述臨床研究數(shù)據(jù)匯總見表1所示。

靜脈輸注貝伐珠單抗的用藥劑量尚不統(tǒng)一。有研究[15]顯示靜脈輸注貝伐珠單抗15 mg/kg較7.5 mg/kg能獲得更好的ORR、無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。但也有研究[16]顯示靜脈輸注7.5 mg/kg和15 mg/kg的貝伐珠單抗治療，均能顯著提高患者的ORR和PFS。兩種用藥劑量對NSCLC的療效沒有明顯差異，而高劑量的貝伐珠單抗導(dǎo)致更多的不良事件[17-19]。目前美國和中國批準(zhǔn)貝伐珠單抗的劑量均為15 mg/kg，歐盟批準(zhǔn)的劑量為15 mg/kg和7.5 mg/kg[20,21]。

2.2 貝伐珠單抗胸腔內(nèi)注射 早在2013年，Du等[22]報道了一項前瞻性、單中心、隨機(jī)對照研究，共納入了70例晚期NSCLC伴有MPE的患者，隨機(jī)分為兩組，在胸腔置管引流后接受順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗胸腔內(nèi)注射治療或胸腔內(nèi)順鉑單藥化療，每2周給藥1次，共3個治療周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組ORR分別為83.3%和50.0%（P＜0.05）。聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者胸水VEGF水平在治療后顯著下降，在治療前胸水VEGF高水平的患者中尤為有效。

在此研究之后，多項臨床研究[10,22-34]探索了胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗對晚期NSCLC伴MPE的臨床療效和安全性，數(shù)據(jù)匯總見表2。Chen等[30]進(jìn)行了一項單中心的回顧性臨床研究，共納入574例具有MPE的NSCLC患者，其治療方案分為四組：胸腔注射貝伐珠單抗、胸腔內(nèi)注射化療藥物、胸腔內(nèi)注射免疫調(diào)節(jié)劑和單純胸腔穿刺術(shù)，四組患者胸腔積液的控制率分別為90.00%、82.40%、67.59%和46.55%。胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗治療MPE的控制率明顯高于其他三種治療方法。一項meta分析匯總了769例伴有MPE的NSCLC患者，胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類藥物與單純鉑類藥物治療相比，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者的胸腔積液明顯減少，胸痛、呼吸困難等臨床癥狀明顯緩解，治療后胸腔積液中VEGF水平明顯降低[35]。

上述研究均表明，胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗能有效控制晚期NSCLC所致MPE，緩解呼吸困難、發(fā)紺等癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。但是，這些研究多為小樣本的臨床研究，或為回顧性臨床研究，存在一定偏倚。且胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗是一種頗有爭議的治療方式，在治療過程中，其不確定因素（給藥劑量、間隔時間、給藥次數(shù)）較多。因此，其研究結(jié)論需客觀解讀。

在大多數(shù)研究中胸腔注射貝伐珠單抗的劑量為100 mg/次-300 mg/次，也有研究單次給藥劑量為5 mg/kg。有研究發(fā)現(xiàn)低劑量（不高于100 mg/次）的貝伐珠單抗和高劑量（高于100 mg/次）的貝伐珠單抗相比，患者PFS和OS差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，低劑量貝伐珠單抗組的不良事件發(fā)生率和程度明顯低于高劑量組[35]。多數(shù)研究中，胸腔內(nèi)給藥的間隔時間為每1周-3周給藥1次，總共給藥次數(shù)為2次-4次。目前尚沒有臨床研究比較貝伐珠單抗靜脈輸注和胸腔內(nèi)注射兩種不同給藥方式治療MPE的臨床療效和安全性，未來需要開展前瞻性臨床對照研究來進(jìn)一步探索。

3 貝伐珠單抗治療晚期NSCLC所致MPE的安全性

多項臨床研究證實(shí)靜脈輸注貝伐珠單抗治療晚期NSCLC所致的MPE安全有效，主要不良事件為血液系統(tǒng)副作用，包括中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少等。其他的不良事件還包括神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、厭食、高血壓、蛋白尿等。目前尚沒有藥物導(dǎo)致死亡事件，沒有嚴(yán)重的出血和其他嚴(yán)重毒性反應(yīng)[11,12,14]。

胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為1級-2級骨髓毒性。有研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組高血壓的發(fā)生率高于局部化療組，但貝伐珠單抗相關(guān)的高血壓僅為1級-2級，沒有出現(xiàn)3級-4級的嚴(yán)重不良反應(yīng)[22,27]。

4 尚需解決的問題

表 1 靜脈輸注貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC所致MPETab 1 Bevacizumab plus chemotherapy using by intravenous infusion in the treatment of MPE caused by advanced NSCLC

4.1 給藥方式、劑量和療程 貝伐珠單抗的給藥方式仍存在爭議。在貝伐珠單抗的說明書中，其唯一的給藥方式為靜脈輸注。雖然國內(nèi)有較多臨床研究報道了貝伐珠單抗胸腔注射治療MPE的有效性，但在臨床實(shí)踐中，胸腔注射貝伐珠單抗仍應(yīng)謹(jǐn)慎。在采用這種給藥方式治療前應(yīng)進(jìn)行充分的知情溝通，獲患方同意后方可用藥。此外，胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗的劑量目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，胸腔內(nèi)給藥是貝伐珠單抗單藥還是與鉑類藥物聯(lián)用尚無共識。不僅如此，胸腔內(nèi)給藥的次數(shù)也存在不確定因素，部分患者經(jīng)治療后胸腔積液減少，后續(xù)再次行胸腔穿刺或胸腔置管的風(fēng)險增大，如何按照計劃完成胸腔內(nèi)給藥療程是對臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)。

4.2 療效評價指標(biāo)和工具 NSCLC患者的治療療效通過實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECISTs）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，按照RECISTs標(biāo)準(zhǔn)，胸腔積液屬于不可測量病灶。針對不可測量病灶如何進(jìn)行定量評估，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。但統(tǒng)一的療效評價標(biāo)準(zhǔn)對開展高質(zhì)量的臨床研究至關(guān)重要。既往研究中對于胸腔積液的測量多采用超聲檢查，超聲檢查雖然簡便易行，但超聲對胸腔積液量的判斷容易受到患者檢查時的體位影響。因此，需要有更加客觀且干擾因素少的診斷工具來定量評價胸腔積液。

5 未來展望

MPE的發(fā)病機(jī)制頗為復(fù)雜，VEGF信號通路在一定程度上揭示了MPE的形成機(jī)制，針對VEGF通路不同環(huán)節(jié)的藥物為MPE的治療帶來希望。貝伐珠單抗無論聯(lián)合化療靜脈輸注，還是胸腔內(nèi)給藥，都可以緩解晚期NSCLC所致MPE的壓迫癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期，不良反應(yīng)也在可接受范圍之內(nèi)。目前缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床研究來對比靜脈給藥和胸腔給藥的療效和安全性的差異。胸腔內(nèi)給藥劑量和療程缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確定量評價胸腔積液仍存在挑戰(zhàn)，未來需要開展大樣本多中心的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。