可切除IIIa/N2期非小細(xì)胞肺癌治療模式探討

許子宜 邢鐠元 馬迪 朱以香 應(yīng)建明 李峻嶺

肺癌是我國(guó)乃至全世界死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的比例接近85%[1]，其中約1/3的NSCLC患者在首次確診時(shí)為局部晚期腫瘤（IIIa期/IIIb期），雖然潛在可治愈機(jī)會(huì)，但仍有60%以上的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移以致死亡[2]。不同于早期I期/II期NSCLC患者有較高的手術(shù)治愈率，III期患者在術(shù)后仍有復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。臨床可切除IIIa/N2期NSCLC的治療應(yīng)該是多學(xué)科治療，兩種治療方式的聯(lián)合包括化療聯(lián)合手術(shù)或放療，三種治療方式的聯(lián)合指化療聯(lián)合放療和手術(shù)，最合理的選擇還在探索中?；熉?lián)合手術(shù)的療效是否優(yōu)于化療聯(lián)合放療，三種治療方式聯(lián)合的療效是否優(yōu)于化療聯(lián)合手術(shù)或放療，最終的選擇應(yīng)包含方案對(duì)患者生存、生活質(zhì)量的影響，以及手術(shù)方式、化療方案等可行性和安全性的考慮。

1 手術(shù)方式

手術(shù)切除在部分IIIa/N2期患者的多學(xué)科綜合治療方案中都是一個(gè)重要治療方法。手術(shù)是否能完全切除病灶，對(duì)于病人整體預(yù)后而言都是重要的參數(shù)，因此，同側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC預(yù)后和治療因淋巴結(jié)侵襲性不同而有很大差異，目前根據(jù)是否可切除將IIIa/N2期NSCLC分為三類(lèi)[4]，一類(lèi)是明確可根治性切除，一類(lèi)是有潛在切除的可能性，這類(lèi)患者有不完全切除的風(fēng)險(xiǎn)，還有一類(lèi)患者明確不可切除。對(duì)于明確可切除N2期NSCLC患者，標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)切除，術(shù)后輔助化療或化療加放療；不可切除N2期的標(biāo)準(zhǔn)治療為同步放化療，同時(shí)，免疫治療用于不可切除N2期NSCLC中同步放化療后改善生存的作用也得到了更多關(guān)注。不完全切除的姑息性手術(shù)對(duì)于改善生存無(wú)益，并且手術(shù)完成質(zhì)量、淋巴結(jié)的清掃均會(huì)影響預(yù)后[5]。隨著TNM分期的更新修改，N2期NSCLC人群中的預(yù)后差別較大，微小的N2淋巴結(jié)與淋巴結(jié)旁浸潤(rùn)的患者有截然不同的預(yù)后[6]。Betticher等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床研究對(duì)病理證實(shí)N2期NSCLC患者進(jìn)行多西他賽-順鉑誘導(dǎo)化療后手術(shù)切除，發(fā)現(xiàn)化療后分期持續(xù)為ypN2的患者與化療后分期降級(jí)的患者進(jìn)行手術(shù)切除預(yù)后明顯不同，從而推薦手術(shù)只適用于后者。相反，有研究[4,8]認(rèn)為化療后持續(xù)為N2期的患者較化療后降級(jí)為N0或N1的患者而言5年生存率并無(wú)明顯差異，二者均可在化療后的完全切除手術(shù)中獲益。Massard等[6]發(fā)表的綜述認(rèn)為在IIIa/N2期NSCLC患者的多學(xué)科綜合治療中，根治性切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)的治療是合理的，即使對(duì)于持續(xù)N2期患者，新輔助化療后的根治性手術(shù)切除同樣是必要的，并且盡早手術(shù)獲益更大。

2 綜合治療

手術(shù)聯(lián)合放化療的治療方案是否優(yōu)于化療聯(lián)合放療，或化療聯(lián)合手術(shù)的治療模式，是多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)所探討的重點(diǎn)。2008年ANITA試驗(yàn)在術(shù)后化療對(duì)比安慰劑的基礎(chǔ)上加入術(shù)后化療（PORT）對(duì)生存影響的研究，發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱加順鉑化療組，pN2期患者術(shù)后PORT聯(lián)合化療比單獨(dú)術(shù)后化療獲得更長(zhǎng)的中位生存（47.4個(gè)月vs23.8個(gè)月）和更高的5年存活率（47.4%vs34%），表明術(shù)后放療聯(lián)合化療pN2期NSCLC的獲益較其他病理分期更明顯[9]。

2015年在Lancet雜志上發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)比了誘導(dǎo)化療后進(jìn)行加速放療及手術(shù)組與誘導(dǎo)化療后手術(shù)組的效果[10]，研究采用了無(wú)事件生存期（event-free survival, EFS）為主要生存終點(diǎn)。有研究者認(rèn)為，在NSCLC患者化療的研究中，EFS可作為總生存期（overall survival, OS）的替代終點(diǎn)，而在局部晚期肺癌的化療與放療研究中可作為無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）的替代終點(diǎn)[11]。該前瞻性研究在23個(gè)研究中心共納入232例患者并進(jìn)行隨機(jī)分組，117例患者在化療序貫放療組中接受了3個(gè)周期順鉑加多西他賽聯(lián)合放療（44 Gy），115例患者在單獨(dú)化療組。隨后所有患者均接受手術(shù)。兩組患者的EFS相似，OS也相似，化放療組EFS為12.8個(gè)月（95%CI: 9.7-22.9），OS為37.1個(gè)月（95%CI: 22.6-50.0），而化療組EFS為11.6個(gè)月（95%CI:8.4-15.2），OS為26.2個(gè)月（95%CI: 19.9-52.1），因此該研究認(rèn)為化療聯(lián)合根治性手術(shù)可達(dá)到與三種治療方法相似的效果。但由于該研究樣本量較小，不足以對(duì)這兩種治療方案進(jìn)行非劣性分析，且其采用的化療序貫加速放療的方式并非目前常用的同步放化療，因此不能直接確定這類(lèi)分期患者的最佳治療方案。一項(xiàng)回顧性研究在對(duì)比了249例IIIa期NSCLC患者放化療后是否進(jìn)行手術(shù)的生存情況，放化療后接受肺葉切除的中位生存優(yōu)于單獨(dú)放化療（分別為39個(gè)月和22個(gè)月，P=0.038），但接受全肺切除者中位生存與單獨(dú)放化療相比無(wú)明顯差異（分別為28個(gè)月和22個(gè)月，P=0.534）[12]。這個(gè)結(jié)果與Intergroup 0139 III期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果一致，全肺切除并不作為常規(guī)推薦[13]。在INT0139試驗(yàn)中，共納入396例T1-3pN2M0患者，接受同步PE方案（順鉑聯(lián)合依托泊苷）化療和放療（45 Gy），在無(wú)進(jìn)展的情況下，一組進(jìn)行手術(shù)切除后再接受2周期PE方案化療，另一組繼續(xù)放療至61 Gy再接受2周期PE方案化療。綜合治療的主要研究終點(diǎn)中位OS分別為23.6個(gè)月和22.2個(gè)月（P=0.24,HR=0.87, 95%CI: 0.7-1.1），無(wú)明顯差異。三種治療方式的聯(lián)合較兩種治療方式顯著提高了次要終點(diǎn)PFS和5年OS，分別為12.8個(gè)月和10.5個(gè)月（P=0.017, HR=0.77,95%CI: 0.62-0.96），以及22.4%和11%。雖然該研究并未比較全肺切除和肺葉切除OS，但全肺切除的并發(fā)癥導(dǎo)致手術(shù)組的治療相關(guān)死亡率升高。另外，在亞組分析中，90例放化療后行肺葉切除的患者OS較單純放化療患者OS延長(zhǎng)，分別為33.6個(gè)月和21.7個(gè)月（P=0.002）。更多的III期研究亟待開(kāi)展，三種治療聯(lián)合的有效性和安全性仍待證明。

化療聯(lián)合手術(shù)或放療的模式究竟何者更有利于改善生存，有研究認(rèn)為二者并無(wú)明顯差異。單純手術(shù)切除的5年存活率為7%-24%，術(shù)前化療可將存活率提高至17%-36%，而以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療的5年存活率為15%。2006年多中心大型ANITA III期臨床研究在Ib期-IIIa期NSCLC患者完全切除手術(shù)后對(duì)比使用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑和安慰劑，發(fā)現(xiàn)化療明顯改善患者生存（中位生存期65.7個(gè)月vs43.7個(gè)月，P=0.017），而亞組分析發(fā)現(xiàn)在II期和IIIa期效果更明顯，為IIIa期NSCLC完全切除后使用鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療提供了新的證據(jù)[14]。后續(xù)ANITA臨床試驗(yàn)在對(duì)照組加入PORT治療，發(fā)現(xiàn)pN2期NSCLC患者中結(jié)果與上述術(shù)后化療組加入PORT相似，都明顯取得較長(zhǎng)生存獲益（5年存活率21.3%vs16.6%），提示pN2期患者術(shù)后放療可帶來(lái)獲益[9]。

歐洲癌癥治療研究組織EORTC 08941多中心前瞻性III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)比了cN2期NSCLC患者誘導(dǎo)化療后手術(shù)與放療的效果，納入579例患者，在3個(gè)周期含鉑方案誘導(dǎo)化療后達(dá)到61%的緩解率（95%CI:0.57-0.65），其中332例患者隨機(jī)分配到手術(shù)組（167例）和放療組（165例），在手術(shù)組中154例（92%）接受手術(shù)的患者術(shù)后30 d死亡率為4%，其中全肺切除的死亡率為7%。手術(shù)組和放療組的中位OS分別為16.4個(gè)月和17.5個(gè)月，5年生存率分別為15.7%和14%（P=0.596,HR=1.06, 95%CI: 0.84-1.35），表明二者生存無(wú)明顯差異，從而認(rèn)為誘導(dǎo)化療后不必要進(jìn)行手術(shù)，可選擇副作用更小的化療方法[15]。一篇納入了包括EORTC 08941在內(nèi)多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的meta分析比較化療加手術(shù)的效果與化療加放療的效果，發(fā)現(xiàn)兩種治療方式無(wú)差異（HR=1.01,P=0.954）[16]。但在該EORTC研究中手術(shù)組有50%的患者未進(jìn)行完全性R0清除，即完整切除原發(fā)灶，鏡下切緣陰性，系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃且要求最高淋巴結(jié)，使實(shí)驗(yàn)結(jié)論遭到質(zhì)疑。2015年發(fā)表的III期ESPATUE臨床試驗(yàn)納入246例可手術(shù)IIIa/N2期和特定IIIb期患者，經(jīng)誘導(dǎo)化療和同步放化療后比較根治性手術(shù)和根治性放化療的療效。誘導(dǎo)化療為3周期紫杉醇加順鉑，同步放化療為長(zhǎng)春瑞濱加順鉑聯(lián)合加速超分割放療（45 Gy）。在246例入組患者中有161例（65.4%）在誘導(dǎo)治療后評(píng)估為可切除，隨機(jī)分為手術(shù)組和放化療組。手術(shù)組有81%行R0完全切除術(shù)，放化療組放療劑量增至65 Gy-71 Gy。結(jié)果表明，兩組5年OS分別為44%和40%，PFS分別為35%和32%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此可認(rèn)為兩種治療模式均取得令人滿意的療效[17]。

3 輔助靶向治療

雖然靶向治療并未被納入IIIa/N2期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但國(guó)內(nèi)外已有多中心III期臨床研究報(bào)道手術(shù)后使用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）的安全性和有效性，靶向治療或可獲得與化療相似的療效，甚至較化療后生存更有獲益。2014年II期臨床研究SELECT試驗(yàn)納入100例Ia期-IIIa期經(jīng)手術(shù)切除和術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療和/或放療治療的EGFR基因突變NSCLC患者，繼續(xù)口服厄洛替尼治療，發(fā)現(xiàn)其2年無(wú)病生存期（disease-free survival, DFS）＞85%明顯長(zhǎng)于歷史對(duì)照（76%），在停藥后12個(gè)月復(fù)發(fā)率最高，提示延長(zhǎng)靶向治療的療程可能更有效[18]。該研究尚未有中位DFS和OS的數(shù)據(jù)。2015年發(fā)表的III期臨床研究RADIANT試驗(yàn)納入973例Ib期-IIIa期完全切除的EGFR基因突變NSCLC患者，隨機(jī)分組對(duì)照口服厄洛替尼和安慰劑的療效，結(jié)果表明在161例mEGFR表達(dá)陽(yáng)性的亞組患者中，厄洛替尼組達(dá)到更長(zhǎng)的中位DFS（46.4個(gè)月vs28.5個(gè)月，P=0.034），但由于分層檢驗(yàn)該DFS延長(zhǎng)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各分期亞組中也并未發(fā)現(xiàn)明顯延長(zhǎng)的PFS[19]。與前兩個(gè)大型臨床試驗(yàn)的對(duì)照以及納入病人的腫瘤分期不同，2018年在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)大型多中心III期臨床試驗(yàn)ADJUVANT研究納入222例II期-IIIa（N1-N2）期完全切除的EGFR基因突變NSCLC患者，隨機(jī)分組進(jìn)行口服吉非替尼治療或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后靶向治療的中位DFS比術(shù)后化療明顯延長(zhǎng)（28.7個(gè)月vs18個(gè)月，P=0.005,4），3年DFS也較之延長(zhǎng)但無(wú)顯著差異（34%vs27%,P=0.37），且靶向治療的不良事件更少，3級(jí)或以上不良事件的發(fā)生明顯低于化療（12.3%vs48.3%），可明顯改善患者生存質(zhì)量[20]。亞組分析顯示所有類(lèi)型均可從中獲益，但長(zhǎng)期生存情況尚待進(jìn)一步觀察。與ADJUVANT研究結(jié)果具有同樣提示作用的還有一個(gè)針對(duì)中國(guó)患者的多中心隨機(jī)II期EVAN臨床研究，比較厄洛替尼與含鉑化療對(duì)于R0切除后IIIa期EGFR突變NSCLC患者的療效與安全性，結(jié)果提示術(shù)后靶向治療組的2年DFS和3年DFS比化療組明顯延長(zhǎng)（81.4%vs44.6%, 54%vs19.8%,P＜0.05），直接證實(shí)靶向治療對(duì)于有基因突變的III期NSCLC患者可行且有益[21]。同樣，其OS數(shù)據(jù)尚在研究統(tǒng)計(jì)中，但術(shù)后靶向治療方案的生存獲益可見(jiàn)明顯趨勢(shì)。

靶向治療作為術(shù)前治療對(duì)手術(shù)療效的影響也有相關(guān)個(gè)案報(bào)道。Dumont等[22]曾報(bào)道1例術(shù)前證實(shí)為ALK重排的NSCLC患者在接受2周期化療后評(píng)估其治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，改為4周克唑替尼治療（250 mg，每日2次）后影像學(xué)評(píng)估緩解，繼續(xù)治療3周后進(jìn)行肺葉切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理分期為yp T1a N2期。術(shù)后行卡培他濱和培美曲塞化療聯(lián)合66 Gy放療，達(dá)到18個(gè)月無(wú)病生存。但在該個(gè)例中，靶向治療并未在病理學(xué)證實(shí)其治療效果，只是術(shù)前2周期化療未取得緩解時(shí)的另一種方案選擇。Imanishi等[23]近期報(bào)道了1例術(shù)前影像學(xué)證實(shí)為cN2期的ALK重排NSCLC患者接受了3個(gè)月的艾樂(lè)替尼后，復(fù)查影像學(xué)證實(shí)緩解，進(jìn)行完全切除手術(shù)后病理證實(shí)治療有效（切除組織中可見(jiàn)＜10%活腫瘤細(xì)胞）。術(shù)后5個(gè)月，患者未進(jìn)行任何治療，并達(dá)到了無(wú)復(fù)發(fā)生存。盡管有相關(guān)報(bào)道提示術(shù)前靶向治療可能有降低局部晚期NSCLC分期的作用，靶向治療對(duì)于提高手術(shù)安全性的作用還需更多的大型研究證實(shí)。

4 其他治療

雖然一些III期臨床試驗(yàn)證實(shí)，以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后化療可改善完全切除的IIIa期NSCLC患者的OS[14,24-27]，但也有臨床試驗(yàn)證實(shí)其心臟并發(fā)癥及鉑類(lèi)相關(guān)的化療毒性也可導(dǎo)致患者死亡。肺癌順鉑輔助化療評(píng)估（LACE）的薈萃分析[28]明確了以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療可顯著改善患者生存狀況，輔助化療組較未輔助化療組5年生存率高出5.4%（HR 0.89, 95%CI:0.82-0.96），且II期-IIIa期患者為主要優(yōu)勢(shì)人群，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，納入研究的4,584例患者中有19例（0.9%）因化療藥物相關(guān)而死亡。而氟尿嘧啶類(lèi)藥物（UFT）因其時(shí)間依賴的抗腫瘤作用，提高了術(shù)后患者的OS，且不良反應(yīng)更少，被認(rèn)為可用于術(shù)后長(zhǎng)期輔助化療。新型口服抗癌藥S-1（替吉奧）為改良版UFT，降解更加緩慢，消化道毒性顯著降低。一項(xiàng)來(lái)自日本的II期臨床試驗(yàn)對(duì)可切除的II期-IIIa期NSCLC術(shù)后與S-1單藥與順鉑聯(lián)合S-1輔助化療的療效及安全性比較，證實(shí)了可切除的II期-IIIa期NSCLC術(shù)后長(zhǎng)期口服S-1單藥較聯(lián)合順鉑更可行，安全性更高[29]。近期另一個(gè)II期研究同樣證實(shí)了術(shù)后口服S-1單藥相比于UFT能提高NSCLC患者的中位生存時(shí)間（92.4個(gè)月，95%CI: 45.5-139.3）并且毒性較小[3]。

Tecemotide是一種靶向粘蛋白1（MUC1）抗原疫苗，在不可切除IIIa/N2期NSCLC的治療中的作用引發(fā)越來(lái)越多的重視。大型III期隨機(jī)化雙盲臨床研究START對(duì)比接受同步放化療后的使用免疫治療和安慰劑的生存，表明免疫治療可延長(zhǎng)同步放化療后的OS[30]。但另一項(xiàng)大型III期研究對(duì)比接受初始同步放化療后的不可切除IIIa/N2期NSCLC患者使用tacemotide治療和安慰劑治療，結(jié)果并不支持START研究中OS延長(zhǎng)的結(jié)論[31]。因此免疫治療作為NSCLC的維持治療是否有效仍在探索中。對(duì)于不可切除IIIa/N2期NSCLC，有新的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)PACIFIC研究早期結(jié)果表明，相對(duì)于安慰劑，Durvalumab顯著延長(zhǎng)了同步放化療后的PFS和OS[32]，也基于此研究結(jié)果，該免疫治療在部分國(guó)家已獲批用于放化療后病情未進(jìn)展的局部晚期不可切除NSCLC的治療。即使在晚期NSCLC患者中，也有臨床研究的早期結(jié)果表明化療聯(lián)合免疫治療可能有更好的臨床療效。目前，III期臨床試驗(yàn)KEYNOTE 189和KEYNOTE 407研究正在對(duì)免疫治療作為晚期NSCLC患者圍手術(shù)期輔助治療進(jìn)行療效研究。而對(duì)于可切除NSCLC，近期發(fā)表的一項(xiàng)研究在可切除的I期、II期或IIIa期NSCLC患者術(shù)前應(yīng)用3 mg/kg的nivolumab，每2周靜脈注射1次，在首劑后約4周進(jìn)行手術(shù)。結(jié)果表明，免疫治療有良好的安全性和耐受性，且以術(shù)后標(biāo)本中殘留腫瘤細(xì)胞＜10%作為病理主要緩解標(biāo)準(zhǔn)，在20例完全切除的腫瘤中有45%患者達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)[33]。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期單臂研究NADIM研究初步納入30例患者，采用術(shù)前nivolumab和化療3周期新輔助治療，術(shù)后再予1年nivolumab單藥輔助治療。結(jié)果提示，病理完全緩解率達(dá)60%，主要緩解率達(dá)80%。以上數(shù)據(jù)和研究都表明，免疫治療或可作為可切除NSCLC的新輔助治療提高療效、延長(zhǎng)生存，但不同分期的亞組分析還待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)論

綜合多項(xiàng)大型III期臨床研究結(jié)果提示（表1），根治性手術(shù)切除在IIIa/N2期NSCLC患者的多學(xué)科治療中為重要一環(huán)，其術(shù)式的選擇需綜合考慮腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后不良反應(yīng)等。三種治療方式聯(lián)合的方案可能優(yōu)于兩種治療方式聯(lián)合，但以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合手術(shù)或放療這兩種治療方式對(duì)患者生存并無(wú)明顯差別。其他化療藥物和靶向治療、免疫治療等也可能對(duì)部分IIIa/N2期NSCLC有效，有望替代化療或聯(lián)合化療成為安全性更高的術(shù)后輔助治療方案。最優(yōu)方案還應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況評(píng)估治療，且需要更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)綜合治療方案的優(yōu)劣進(jìn)行比較。

表 1 關(guān)于IIIa/N2期NSCLC治療方式的臨床研究Tab 1 List of clinical researches on treating IIIa/N2 NSCLC