表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑一線治療突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效預(yù)測因素分析

陳閩江 徐燕 趙靜 鐘巍 王孟昭

肺癌是目前世界上因腫瘤導(dǎo)致死亡的首要因素[1]。近年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）在針對(duì)EGFR突變的肺癌治療中取得了重大進(jìn)展，帶來了肺癌治療的革命性改變。對(duì)于具EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，應(yīng)用EGFR-TKI治療可明顯延長患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，改善預(yù)后，且藥物相關(guān)毒副作用明顯低于傳統(tǒng)化療[2,3]。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦一代EGFR-TKI作為具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療[4]。然而，具有EGFR敏感突變的患者接受一代TKI治療，仍可出現(xiàn)較大的療效差異。部分患者應(yīng)用EGFR-TKI治療有效后短期即出現(xiàn)耐藥，而部分患者卻可長期有效。除突變位點(diǎn)的不同外（19外顯子缺失突變或21外顯子點(diǎn)突變）[5]，一些臨床特征也可能預(yù)測療效。本研究通過回顧性分析具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的臨床特征，尋找可能的療效預(yù)測因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 篩選北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科肺癌中心數(shù)據(jù)庫中2011年1月1日-2017年12月30日期間，經(jīng)檢測EGFR基因突變陽性且曾經(jīng)接受一代靶向藥物一線治療的門診患者進(jìn)行分析。收集其基本信息，治療過程及隨訪病歷。入選患者需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理確診為NSCLC；③有足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因突變檢測，且具有EGFR基因19外顯子缺失突變或21外顯子點(diǎn)突變；④經(jīng)過完善的影像學(xué)評(píng)估和分期[包括胸腹計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、頭增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）以及骨掃描]，確定分期IV期或IIIb期不適于接受同步放化療的患者；⑤一線接受一代EGFR-TKI治療。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者的人口學(xué)及臨床信息包括性別、發(fā)病年齡、影像表現(xiàn)、開始EGFR-TKIs治療時(shí)的東部腫瘤協(xié)作（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）組體能狀態(tài)評(píng)分，吸煙狀況（戒煙5年以上的定義為既往吸煙者）及隨訪資料。依據(jù)影像學(xué)檢查，應(yīng)用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。Kaplan-Meier繪制生存曲線，單因素分析應(yīng)用四格表χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率，多因素分析采用Cox回歸分析。雙邊檢驗(yàn)P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本狀況 研究共入選病例203例，中位年齡為62歲（22歲-79歲），男性患者80例（39.4%），女性患者123例（60.6%）。診斷時(shí)大多患者處于疾病晚期，其中IV期患者191例（94.1%），IIIb期患者12例（5.9%）。病理類型以腺癌為主，19外顯子缺失突變比例略高于及21外顯子點(diǎn)突變，分別為110例（54.2%）及93例（45.8%）（表1）。

2.2 治療反應(yīng) 截至分析時(shí)，發(fā)生進(jìn)展的患者共139例，死亡患者為63例，中位隨訪時(shí)間為21.1個(gè)月，中位PFS為14.3個(gè)月（95%CI: 11.1-17.5）（圖1）。入選患者共192例可評(píng)估療效，其中最佳療效為PR的患者為127例（66.1%），SD患者為55例（28.6%），PD患者10例（5.2%）。

2.3 無進(jìn)展生存時(shí)間相關(guān)的臨床單因素分析 單因素分析結(jié)果提示，ECOG評(píng)分≥2分（5.1個(gè)月vs16個(gè)月，P=0.033）、最佳療效為SD（9.5個(gè)月vs17.9個(gè)月，P=0.030）、合并胸腔外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（11.7個(gè)月vs27.5個(gè)月，P=0.004）、肝轉(zhuǎn)移（4.1個(gè)月vs16.0個(gè)月，P=0.000）、骨轉(zhuǎn)移（13.3個(gè)月vs21.5個(gè)月，P=0.027）和同時(shí)并發(fā)肺栓塞（5.5個(gè)月vs16.6個(gè)月，P=0.005）的患者PFS明顯縮短，是晚期突變陽性NSCLC患者一線應(yīng)用TKI治療的療效預(yù)測因素。同時(shí)，年齡＜65歲患者PFS也相對(duì)較短，但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；颊叩男詣e、吸煙史、分期、組織學(xué)類型、具體突變類型、其他轉(zhuǎn)移部位如腦轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、均與PFS無明確相關(guān)（表2）。

2.4 無進(jìn)展生存時(shí)間相關(guān)的臨床多因素分析 將上述相關(guān)因素納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示合并肝轉(zhuǎn)移（HR=1.694, 95%CI: 1.146-5.756,P=0.022）、最佳治療反應(yīng)僅達(dá)到SD（HR=1.825, 95%CI: 1.107-3.008,P=0.018）是PFS的獨(dú)立預(yù)測因素（表3）。而ECOG評(píng)分高的患者PFS相對(duì)較短趨勢，但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=3.877, 95%CI:0.869-17.299,P=0.076）。其他影響因素胸腔外轉(zhuǎn)移以及合并肺栓塞均未提示為PFS的獨(dú)立的影響因素。

表 1 患者基本信息Tab 1 Patient characteristics

3 討論

對(duì)于有EGFR基因敏感突變的患者，應(yīng)用EGFR-TKIs治療患者生存時(shí)間更長且疾病客觀緩解率更高、PFS更長且不良反應(yīng)更低[6,7]。既往研究表明，除敏感基因外，一些臨床因素如ECOG評(píng)分、特殊部位的轉(zhuǎn)移（肝、骨、腦）、腫瘤負(fù)荷[8,9]等可能與療效和預(yù)后相關(guān)，但相關(guān)研究病例數(shù)相對(duì)較少且大多來自非亞裔人群。本研究通過對(duì)多個(gè)臨床因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)最佳療效和肝轉(zhuǎn)移是EGFR突變患者接受EGFR-TKI一線治療的獨(dú)立療效預(yù)測因素。

腫瘤縮小程度與PFS和OS的關(guān)系早有報(bào)道，但結(jié)論并不一致。一些研究結(jié)果顯示腫瘤縮小明顯的患者其OS相對(duì)更長[10]，但也有研究[11]表明腫瘤縮小程度與PFS以及OS均無明顯相關(guān)。然而上述研究中采用的治療方案以傳統(tǒng)化療為主，客觀緩解率較低，與接受靶向治療的患者存在一定差異。近年來隨著靶向治療應(yīng)用逐漸廣泛，關(guān)于靶向治療療效相關(guān)因素的研究也隨之出現(xiàn)。2012年Zhang等報(bào)道了[12]應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼等靶向治療的患者其腫瘤縮小程度與PFS相關(guān)。2014年Takeda等[13]的研究結(jié)果也顯示接受靶向治療后腫瘤的縮小程度和預(yù)后相關(guān)，其中接受治療后療效達(dá)PR的患者相對(duì)療效為SD的患者PFS明顯延長。但上述研究納入的患者基因突變狀態(tài)未明，且并非一線治療。本研究針對(duì)一線治療患者進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)所有可能因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示最佳療效為SD的患者PFS較短，且與PFS獨(dú)立相關(guān)，與既往研究結(jié)論相符。提示EGFR-TKI治療中，最佳療效是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測因素。

圖 1 所有患者的無進(jìn)展生存時(shí)間Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves of PFS of all the patients

表 2 臨床因素與無進(jìn)展生存時(shí)間的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of predictive factors associated with PFS

表 3 臨床因素與無進(jìn)展生存時(shí)間的多因素Cox回歸分析Tab 3 Multivariate Cox regression analysis of clinical factors affecting the median PFS

肝轉(zhuǎn)移是晚期NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位，在EGFR突變的晚期NSCLC中基線肝轉(zhuǎn)移占約20%[14]。本研究對(duì)肝轉(zhuǎn)移與PFS的關(guān)系亦進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示基線肝轉(zhuǎn)移患者的PFS較無肝轉(zhuǎn)移患者明顯縮短，且是一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因素，與之前研究結(jié)論相同[15,16]。肝轉(zhuǎn)移患者PFS較短的機(jī)制目前尚不明確，推測可能與以下因素相關(guān)：腫瘤細(xì)胞激活肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor,HGF），而HGF是間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-toepithelial transition factor, MET）蛋白的配體，可導(dǎo)致MET激活，而MET基因擴(kuò)增是導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥機(jī)制之一，從而導(dǎo)致耐藥發(fā)生[17,18]。

此外，體能狀況評(píng)分既往在多個(gè)研究中被認(rèn)為與晚期NSCLC患者的PFS以及預(yù)后相關(guān)[19,20]。對(duì)于ECOG評(píng)分0-1分的患者不論P(yáng)FS還是生存時(shí)間均明顯優(yōu)于評(píng)分≥2分的患者。本研究中單因素分析也取得相似結(jié)論，但多因素分析結(jié)果并未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，可能與研究中納入的ECOG評(píng)分≥2分患者相對(duì)較少有關(guān)。

腦膜轉(zhuǎn)移是EGFR基因突變陽性NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位，大多數(shù)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在EGFR-TKI治療中，但部分患者可在診斷初期即合并腦膜轉(zhuǎn)移。由于此類患者常因顱壓升高出現(xiàn)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且可能存在藥物通透性不足，在進(jìn)行靶向藥物治療同時(shí)尚需同時(shí)進(jìn)行放療及對(duì)癥治療[21]。本研究對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了分析，結(jié)果并未提示兩組患者PFS有顯著性差異，考慮可能與本組患者合并腦膜轉(zhuǎn)移病例較少相關(guān)，尚需要大樣本量前瞻性研究進(jìn)一步分析。

此外，既往研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變患者接受一線EGFR-TKI療效可能存在差異[22,23]，但本研究中兩者并未出現(xiàn)療效的不同，提示這兩種突變類型對(duì)療效的影響仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究的不足之處為回顧性研究，患者資料主要來自單一中心的數(shù)據(jù)庫，對(duì)于基線病灶以及療效的評(píng)估均來自本中心研究者。多數(shù)患者尚存活故未能進(jìn)行OS相關(guān)分析。同時(shí)由于檢測方法所限，患者EGFR突變亞類未能進(jìn)一步明確及進(jìn)行分析。其結(jié)果有待于大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

對(duì)于EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，一線應(yīng)用EGFR-TKI治療效果良好。治療的最佳療效及基線肝轉(zhuǎn)移是PFS的獨(dú)立預(yù)測因素。對(duì)于存在上述不良因素的患者在臨床用藥及隨訪中需要更加關(guān)注。