肝臟纖維化程度評(píng)分在住院心力衰竭患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用

張琦，張榮成，姚佑楠，張宇輝，張健

心力衰竭作為一種臨床綜合征，其臨床結(jié)局不僅取決于心臟本身的功能，還包括心臟與其他器官功能的相互影響，其中，心臟和肝臟的相互作用尤為重要[1-3]，這其中既包括心力衰竭引起的肝臟缺血及淤血性損害，也包括肝臟病變對(duì)心血管結(jié)構(gòu)和功能的影響。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是近年來(lái)備受關(guān)注的新型心血管危險(xiǎn)因素之一[4-6]，研究表明，其肝臟病變的程度與心肌重構(gòu)[7]、左心室舒張功能障礙[8]等心臟結(jié)構(gòu)和功能改變[9]具有相關(guān)性。Fibrosis-4指數(shù)和NAFLD纖維化評(píng)分（NFS）是兩種無(wú)創(chuàng)評(píng)估NAFLD患者肝臟纖維化程度的指標(biāo)[10]。此外，這兩種評(píng)分還可以用來(lái)預(yù)測(cè)NAFLD相關(guān)心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]，NAFLD合并急性心力衰竭的患者的預(yù)后[12]，以及心力衰竭患者的死亡和再入院風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。但其住院心力衰竭患者出院后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中應(yīng)用價(jià)值尚不明確。因此，本研究旨在探討和比較Fibrosis-4指數(shù)和NFS在住院心力衰竭患者出院后臨床不良結(jié)局的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

本研究采用回顧性觀察研究設(shè)計(jì)。選取2009年3月至2015年5月在我院心力衰竭中心住院患者528例，其中男性391例，女性137例，平均年齡為（58.73±15.17）歲。隨訪截止日期為2018年3月，中位隨訪時(shí)間為1 625天。有247例（46.8%）患者發(fā)生終點(diǎn)事件。根據(jù)隨訪截止日期是否發(fā)生全因死亡事件將患者分為存活組（281例，53.2%）和死亡組（247例，46.8%）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入的患者住院期間均有完整的病例資料及終點(diǎn)事件的發(fā)生情況。（2） 性別不限，年齡≥18歲，臨床診斷為心力衰竭，篩選病例期間的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[16]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診慢性肝膽疾?。ú《拘愿窝?、酒精性肝硬化、膽囊炎、膽結(jié)石等）；（2）急性冠狀動(dòng)脈綜合征；（3）嚴(yán)重心臟瓣膜病、惡性腫瘤；（4）患者失訪。

臨床資料收集及終點(diǎn)事件定義：采集患者人口學(xué)資料，包括性別、年齡及體重指數(shù)（BMI）；合并疾病，包括冠心病、高血壓、糖尿病及心房顫動(dòng)等；入院時(shí)NYHA心功能分級(jí)；住院期間的超聲心動(dòng)圖所測(cè)量的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；出院前最后一次的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐及N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）；出院時(shí)的口服藥物種類。隨訪方式為電話隨訪，自出院后每6個(gè)月電話隨訪1次，記錄是否發(fā)生終點(diǎn)事件及發(fā)生時(shí)間。終點(diǎn)事件定義為全因死亡，即由于任何原因所導(dǎo)致的患者死亡。根據(jù)是否發(fā)生終點(diǎn)事件分組進(jìn)行基線資料比較。

Fibrosis-4指數(shù)和NFS的計(jì)算[17-18]：Fibrosis-4指 數(shù)=年 齡（歲）×AST（U/L）/PLT（×109/L）年 齡（歲）+0.094 × BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受損/糖尿病（是=1，否=0）+0.99×（AST/ALT）-0.013×PLT（×109/L）-0.66×白蛋白（g/dl）

相關(guān)指標(biāo)的定義：冠心病定義[19]為患者具有典型的癥狀，既往或住院期間接受選擇性冠狀動(dòng)脈造影，經(jīng)目測(cè)法證實(shí)的任何一支冠狀動(dòng)脈狹窄超過(guò)50%，或者經(jīng)冠狀動(dòng)脈CT檢查有明確嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變，或者經(jīng)心電圖或心肌酶學(xué)變化診斷心肌梗死，但未能行冠狀動(dòng)脈造影或者冠狀動(dòng)脈CT檢查的患者。高血壓定義[20]為住院期間三次非同日測(cè)量均為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥ 90 mmHg，以及既往有高血壓病史正在服用降壓藥物的患者。糖尿病定義[21]為住院期間空腹血糖水平＞7.0 mmol/L， 口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）測(cè)定的2小時(shí)血糖水平 ＞11.1 mmol/L，以及既往有糖尿病病史正在服用降糖藥物的患者?？崭寡鞘軗p定義[21]為空腹血糖＞7.0 mmol/L。估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）根據(jù)MDRD公式計(jì)算得出。慢性腎功能不全定義[22]為eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）。因eGFR及NT-proBNP呈明顯的偏態(tài)分布，因此將兩個(gè)變量進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為lgeGFR和lgNT-proBNP納入分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：連續(xù)型變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。分類變量采用數(shù)量及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以Kaplan-Meier生存曲線分析評(píng)價(jià)不同分組患者的全因死亡率是否有差異。采用三種多因素模型Cox回歸分別對(duì)不同F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)及NFS水平與終點(diǎn)事件進(jìn)行相關(guān)性分析。模型1只納入Fibrosis-4指數(shù)及NFS進(jìn)行單因素分析；模型2納入包括性別、冠心病、腎功能不全、收縮壓、直接膽紅素及LVEF進(jìn)行調(diào)整；模型3納入模型2的所有變量以及l(fā)gNT-proBNP進(jìn)行調(diào)整。所有數(shù)據(jù)都采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。以AUC評(píng)價(jià)和比較兩種評(píng)分對(duì)終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。采用Medcalc 17.115 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行AUC的比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與存活組比，死亡組患者的年齡、合并冠心病、糖尿病、腎功能不全、NYHA心功能分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)的比例、總膽紅素、直接膽紅素、GGT、lgNTproBNP、Fibrosis-4指數(shù)、NFS以及利尿劑的應(yīng)用比例均較高（P均＜0.05，表1）。而在BMI、收縮壓、LVEF、Hb、PLT、白蛋白、ALT、lgeGFR、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的比例等方面均較低（P均＜0.05，表1）。兩組患者在性別、高血壓、心房顫動(dòng)、心率、空腹血糖、AST、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的比例方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05， 表1）。

表1 不同臨床結(jié)局患者的基線特征

不同F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)組患者終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：根據(jù)Fibrosis-4指數(shù)進(jìn)行三等分組，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)＜1.27組患者176例，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)1.27～1.99組患者176例，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)≥2.00組患者176例。Kaplan-Meier曲線圖顯示，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)三等分組終點(diǎn)事件的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖1）。

不同NFS組患者終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：根據(jù)NFS進(jìn)行三等分組，NFS＜-1.93組患者175例，NFS-1.93～-0.67組患者177例，NFS≥-0.68組患者176例。Kaplan-Meier曲線圖顯示，NFS三等分組終點(diǎn)事件的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖2）。

圖1 Fibrosis-4指數(shù)三等分組Kaplan-Meier曲線圖

圖2 NFS三等分組Kaplan-Meier曲線圖

不同F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)組患者與終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性：采用多因素Cox回歸模型對(duì)終點(diǎn)事件進(jìn)行相關(guān)性分析。在校正了性別、冠心病、腎功能不全、收縮壓、直接膽紅素LVEF及l(fā)gNT-proBNP后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)≥2.0組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是Fibrosis-4指數(shù)＜1.27組患者的1.958倍（95%CI：1.338～2.866，P=0.001），而Fibrosis-4指數(shù)1.27～1.99組患者與Fibrosis-4指數(shù)＜1.27組患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相比，只有增高的趨勢(shì)，而差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.458，95%CI：0.994～2.139，P=0.053）（表2）。

不同NFS組患者與終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性：采用多因素Cox回歸模型對(duì)終點(diǎn)事件進(jìn)行相關(guān)性分析。在校正了性別、冠心病、腎功能不全、收縮壓、直接膽紅素LVEF及l(fā)gNT-proBNP后發(fā)現(xiàn)，NFS≥-0.68組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是NFS＜-1.93組患者的2.160倍（95%CI：1.475～3.165，P＜0.001），NFS 1.93～-0.67組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是NFS＜-1.93組患者的1.706倍（95%CI：1.183～2.458，P=0.004）（表3）。

表2 不同F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)組患者與終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

表3 不同NFS組患者與終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

Fibrosis-4指數(shù)與白蛋白、直接膽紅素及l(fā)gNT-proBNP對(duì)終點(diǎn)事件預(yù)測(cè)價(jià)值的比較：圖3顯示， Fibrosis-4指數(shù)相比白蛋白和直接膽紅素有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC分別為0.714 vs 0.637，P=0.011；0.714 vs 0.621， P＜0.001），但相比lgNTproBNP，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（AUC：0.714 vs 0.749，P=0.220）。

NFS與白蛋白、直接膽紅素及l(fā)gNT-proBNP對(duì)終點(diǎn)事件預(yù)測(cè)價(jià)值的比較：圖3顯示，NFS指數(shù)相比白蛋白和直接膽紅素有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC分 別 為0.697 vs 0.637，P=0.034；0.697 vs 0.621，P=0.034），但相比lgNT-proBNP，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（AUC：0.697 vs 0.749，P=0.079）。

Fibrosis-4指數(shù)與NFS對(duì)終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)價(jià)值比較： 圖2顯示，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)與NFS預(yù)測(cè)價(jià)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（AUC：0.714 vs 0.697，P=0.277）

圖3 Fibrosis-4指數(shù)與NFS、白蛋白、直接膽紅素以及l(fā)gNT-proBNP對(duì)終點(diǎn)事件預(yù)測(cè)能力比較的ROC曲線

3 討論

本研究顯示，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)和NFS均可以獨(dú)立預(yù)測(cè)住院心力衰竭患者遠(yuǎn)期的全因死亡率，兩種評(píng)分越高，提示患者肝臟纖維化程度越重，肝硬度越高，心力衰竭患者臨床結(jié)局越差，提示兩種評(píng)分均可作為住院心力衰竭患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具，且應(yīng)用價(jià)值優(yōu)于白蛋白和直接膽紅素，但兩者之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

心力衰竭患者由于心輸出量下降和循環(huán)淤血會(huì)造成不同程度的肝功能損害，肝臟長(zhǎng)期淤血會(huì)引起肝臟缺血缺氧，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起肝臟發(fā)生缺血性肝炎或淤血性肝病[23]，在病理上表現(xiàn)為肝纖維化程度增加。此外，對(duì)于合并NAFLD的患者，脂質(zhì)累積也是引起肝硬度增加和心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因素之一[24]。有證據(jù)表明，作為一種無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝臟硬度的評(píng)分，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)的水平與超聲心動(dòng)圖中反應(yīng)容量負(fù)荷的參數(shù)（左心房，下腔靜脈寬度等）具有相關(guān)性[14]，并可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭患者的全因死亡率和1年內(nèi)的再入院率。本研究不僅驗(yàn)證了既往研究的結(jié)果，還通過(guò)ROC曲線對(duì)其預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)對(duì)住院心力衰竭患者出院后全因死亡具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

與Fibrosis-4指數(shù)相似，NSF則是一種評(píng)估NAFLD患者肝臟硬度的指標(biāo)之一，對(duì)于評(píng)估NAFLD患者肝硬度及遠(yuǎn)期預(yù)后方面有一定的價(jià)值。由于其計(jì)算公式中包含了白蛋白，BMI等與心力衰竭預(yù)后相關(guān)的因素，其在心力衰竭患者肝硬度及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面的應(yīng)用值得研究。有證據(jù)表明，NFS與慢性心力衰竭患者心功能狀態(tài)，血清NT-proBNP均具有相關(guān)性，并且對(duì)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值[13]，此外，對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者的研究也表明，NFS與患者的右心房壓力，左心房容積具有相關(guān)性，并且是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。本研究的結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，在調(diào)整了上述混雜因素后，NFS仍保持對(duì)全因死亡事件獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。

最新研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭早期患者中肝臟硬度的變化與心力衰竭的進(jìn)展有相關(guān)性[25]，因此，早期應(yīng)用肝硬度的評(píng)分體系來(lái)對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有一定的可行性，但各種評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)價(jià)值如何尚未明確。本研究通過(guò)ROC曲線分別比較了Fibrosis-4指數(shù)和NFS與其他包括白蛋白、直接膽紅素及l(fā)gNT-proBNP等已經(jīng)證實(shí)的心力衰竭預(yù)測(cè)指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)、NFS和lgNT-proBNP三者的預(yù)測(cè)價(jià)值無(wú)明顯差異，且均優(yōu)于白蛋白和直接膽紅素，提示Fibrosis-4指數(shù)和NFS對(duì)住院心力衰竭患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中均有一定的應(yīng)用價(jià)值。

心力衰竭患者住院期間常發(fā)生不同程度的肝功能異常，既往研究表明，肝功能失代償導(dǎo)致的高膽紅素血癥[26]，尤其是直接膽紅素的增高[27]，低白蛋白血癥[28]都提示急性心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)惡化及預(yù)后不良[29-30]?；谶@些肝功能指標(biāo)建立的評(píng)分系統(tǒng)Child-Turcotte-Pugh評(píng)分（包括膽紅素、白蛋白及凝血時(shí)間延長(zhǎng)）對(duì)住院心力衰竭患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有很好的應(yīng)用價(jià)值[31]。相比之下，本研究所采用的評(píng)分系統(tǒng)主要評(píng)估的是肝纖維化程度，能夠反應(yīng)早期肝臟的病變程度，在長(zhǎng)期隨訪中對(duì)臨床結(jié)局也具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，提示肝臟早期病變與心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性。因此，在臨床上對(duì)心力衰竭患者管理中要注意監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶和血小板的變化，特別是在應(yīng)用包括他汀，胺碘酮，華法林等對(duì)肝臟功能有影響的藥物時(shí)，這些指標(biāo)的改變都可能提示肝臟硬度的變化，如果不能及時(shí)得到改善，可能會(huì)影響心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究存在以下幾點(diǎn)局限性，首先，由于是回顧性隊(duì)列設(shè)計(jì)，不能避免會(huì)有選擇性偏倚。其次，本研究沒(méi)有觀察到患者在出院后隨訪中肝功能變化情況，沒(méi)有深入分析出院后不同時(shí)間內(nèi)Fibrosis-4指數(shù)和NFS的變化與預(yù)后的相關(guān)性。最后，由于缺乏肝臟病理活檢，以及包括磁共振成像、超聲等影像學(xué)檢查，我們只能用無(wú)創(chuàng)評(píng)分體系來(lái)預(yù)測(cè)肝臟纖維化程度，敏感度和特異度有限，希望將來(lái)的研究能用更好的檢查手段驗(yàn)證肝臟病變程度在心力衰竭患者終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。

總之，F(xiàn)ibrosis-4評(píng)分和NFS兩種反應(yīng)肝臟纖維化程度的評(píng)分，可以作為住院心力衰竭患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，簡(jiǎn)單易行，且都具有良好的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突