茯苓導(dǎo)水湯聯(lián)合激素加環(huán)磷酰胺治療膜性腎病臨床觀察

李星 遠(yuǎn)方

摘要：目的 探尋茯苓導(dǎo)水湯聯(lián)合激素加環(huán)磷酰胺治療膜性腎病臨床療效。方法 選取2017年9月—2019年2月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢或PLA2R檢測(cè)證實(shí)的成人膜性腎病患者38例，對(duì)照組患者采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療組患者采用茯苓導(dǎo)水湯聯(lián)合激素加環(huán)磷酰胺治療，治療6個(gè)月后，比較患者的臨床癥狀改善情況、24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白及有效率。結(jié)果 化驗(yàn)指標(biāo)及中醫(yī)證候積分在治療前2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)過分組治療后治療組患者化驗(yàn)指標(biāo)及中醫(yī)證候的改善情況更加明顯（P<0.05）。結(jié)論 茯苓導(dǎo)水湯聯(lián)合激素加環(huán)磷酰胺治療膜性腎病效果較好。

關(guān)鍵詞：茯苓導(dǎo)水湯;膜性腎病;激素;環(huán)磷酰胺

中圖分類號(hào)：R692 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B ? 文章編號(hào)：1007-2349（2019）07-0031-03

【Abstract】Objective：To study the clinical effect of Poria Cocos Decoction combined with hormone plus cyclophosphamide on the treatment of membranous nephropathy. Methods： 38 patients with adult membranous nephropathy who were confirmed by renal biopsy or PLA2R in the Department of Nephrology in The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine from September 2017 to February 1919 were selected and divided into a western medicine group and a Chinese and Western medicine group. The western medicine group was treated with hormone combined with cyclophosphamide and the Chinese and western medicine group were treated with Poria Cocos Decoction combined hormone with cyclophosphamide. After 6-month treatment， the clinical symptoms improvement， 24-hour urine protein quantitation， plasma albumin and effective rate of the patients were compared. Results： The above test indicators and TCM symptom scores were not significantly different between the two groups before treatment （P>0.05）. After grouping treatment， the improvement of the test indicators and TCM symptoms in the Chinese and western medicine group was more obvious and the curative effective rate was more higher than that of the western medicine group. The high rate was 80.95% and the symptomatic treatment effect rate was 85.71%， higher than that of the western medicine group. The difference between the groups was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Poria Cocos Decoction combined with hormone plus cyclophosphamide has a significant effect on the treatment of membranous nephropathy and has greater advantages and broader development prospects and is worthy of clinical application and promotion.

【Key words】Poria Cocos Decoction，membranous nephropathy，hormone， cyclophosphamide

膜性腎?。∕embranous nephropathy，MN）是原發(fā)性腎病綜合征（Primary nephrotic syndrome，NS）的一種較為常見的病理類型，以無(wú)癥狀性大量蛋白尿或以腎病綜合征（低蛋白血癥、大量蛋白尿、高脂血癥、高度浮腫）為主要的臨床表現(xiàn)，其病理特點(diǎn)為光學(xué)顯微鏡檢查提示彌漫性改變的腎小球，增粗的毛細(xì)血管壁，嗜復(fù)紅蛋白于上皮側(cè)沉積，且常出現(xiàn)釘突（II期）、鏈環(huán)（III期）樣特征性改變;免疫熒光檢查常見免疫球蛋白G及補(bǔ)體C3呈細(xì)顆粒樣沉積于腎小球毛細(xì)血管壁;電子顯微鏡檢查可見電子致密物沉積于上皮下，廣泛的足突融合。MN的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，占成人NS的1/4，以中老年男性多見，男女比例為2：1。本病起病較為隱匿，約80%的病例出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，鏡下血尿偶見，一般不出現(xiàn)肉眼血尿，疾病早期血壓多在正常范圍內(nèi)，約1/3病例腎功能可出現(xiàn)轉(zhuǎn)壞，患者常常并發(fā)血栓、栓塞等，部分病例的腎病綜合征患者可能自發(fā)緩解。MN 的預(yù)后個(gè)體差異很大，病程進(jìn)展較為緩慢，約30%～50%的患者逐漸進(jìn)展至終末期腎臟病（ESRD）[1]。因此，尋找MN有效的治療方法迫在眉睫，筆者結(jié)合臨床，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)之上服用茯苓導(dǎo)水湯，取得了較為滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過電子病歷系統(tǒng)，選取2017年9月—2019年2月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢或PLA2R檢測(cè)證實(shí)的成人MN患者44例，其中4例治療未滿6個(gè)月，1例并發(fā)血栓栓塞，1例心力衰竭加重，遂排除，故滿足條件的患者共38例，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組患者共18例，治療組患者共20例，所有患者對(duì)用藥知情同意，將患者的一般資料（性別、年齡等）進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①低白蛋白血癥，血漿白蛋白<30 g/L;②大量蛋白尿，尿蛋白定量超過3.5 g/d;③高脂血癥，血清膽固醇>6.5 mmol/L;④水腫。以上4項(xiàng)①②是必備條件。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，主要將其辨證為2個(gè)分型，即脾腎陽(yáng)虛證和氣陰兩虛證，脾腎陽(yáng)虛證的患者常常表現(xiàn)為腰膝酸軟，怯冷神疲、四末不溫、納呆、大便溏薄、小便清長(zhǎng)、舌質(zhì)淡苔白且邊有齒痕、脈象較細(xì)且無(wú)力等;氣陰兩虛證的患者主要表現(xiàn)為口干舌燥、五心煩熱、潮熱盜汗、神疲乏力、面色少華、舌質(zhì)偏紅且少苔、脈象較細(xì)且微弱等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①激素使用不規(guī)范;②并發(fā)感染;③并發(fā)血栓栓塞;④并發(fā)急性腎損害;⑤并發(fā)嚴(yán)重的心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病;⑥處于妊娠期、哺乳期的女性;⑦具有精神病或意識(shí)障礙者。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理診斷為MN，且血漿白蛋白<30 g/L，尿蛋白定量>4 g/d，腎功能未見異常;②茯苓導(dǎo)水湯聯(lián)合激素加環(huán)磷酰胺治療6個(gè)月;③年齡≥18歲。

1.5 治療方法 對(duì)照組患者嚴(yán)格按照要求休息，有效控制水、鹽的攝入量，晨起頓服糖皮質(zhì)激素1 mg/kg·d（不能超過其每日最大劑量，并在醫(yī)師指導(dǎo)下規(guī)范減量），同時(shí)給予環(huán)磷酰胺1 g每月1次靜點(diǎn)（分別于前后兩天0.6 g，0.4 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜點(diǎn)，0.9%氯化鈉注射液50 mL輸環(huán)磷酰胺前后沖管），連續(xù)治療6個(gè)月，輔以補(bǔ)鈣、保護(hù)胃黏膜等其他藥物治療。

治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)之上加用茯苓導(dǎo)水湯，藥物組成：木香、木瓜、檳榔、大腹皮、白術(shù)、茯苓、澤瀉、桑皮、砂仁、蘇葉、陳皮，若偏于脾陽(yáng)虛衰，則可加蒼術(shù)、干姜等以溫運(yùn)脾陽(yáng)，以利水濕;若偏于腎陽(yáng)衰微，則可加肉桂、制附子以溫腎助陽(yáng)，化氣利水;若偏于氣陰兩虛，則可加生地、知母等以滋陰清熱;若患者瘀血內(nèi)阻，則可加用水蛭、丹參以活血化瘀;若患者濕熱內(nèi)阻，則可加用薏苡仁、土茯苓以清熱利濕;將藥物混合煎熬，加入清水500 mL并煮沸，后文火收至200 mL，再次加入500 mL清水，煮沸再收至100 mL，混合兩次藥汁，并將其平均分為兩份，讓患者分別在早飯前、晚飯后服用，療程為6個(gè)月，用藥期間密切觀察患者情況，同時(shí)患者應(yīng)該遵照醫(yī)囑用藥。

治療期間若CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200個(gè)/ul或CD8細(xì)胞計(jì)數(shù)小于400個(gè)/ul或CD4與CD8的比值小于0.5，則暫時(shí)停用環(huán)磷酰胺，予提高免疫力的藥物（如注射用丙種球蛋白、胸腺肽α），待細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常再靜點(diǎn)環(huán)磷酰胺;若治療期間腎功能惡化或與NS相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或威脅生命的癥狀，則停止此治療方案。

1.6 觀察指標(biāo) （1）中醫(yī)量表[4]根據(jù)患者入院記錄所收集的資料，包括周身浮腫，神疲乏力，腰膝酸軟，畏寒肢冷，口干、口渴，五心煩熱，納差、惡心嘔吐，頭暈，尿少，蛋白尿，夜尿頻多，大便秘結(jié)、不調(diào)、溏，夜眠欠佳共13項(xiàng)，采用無(wú)、輕、中、重4級(jí)評(píng)分法，分別對(duì)應(yīng)0分、1分、2分、3分。（2）24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白;分別在患者治療前、治療6個(gè)月后監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)，對(duì)于患者的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)記錄，再進(jìn)行比較。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3] （1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;（2）顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。（3）有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。（4）無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善、甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.7.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5] （1）完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，血漿白蛋白>35 g/L;（2）部分緩解：24 h尿蛋白定量0.3～3.5 g，或24 h尿蛋白定量比基線水平下降50%;（3）未緩解：24 h尿蛋白定量>3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%;（4）復(fù)發(fā)：經(jīng)治療后已經(jīng)緩解的患者再次出現(xiàn)24 h尿蛋白定量>3.5 g。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均值標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)?；颊叩挠行剩ㄓ行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%）以百分比表示。P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組患者中醫(yī)證候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過分組治療后治療組患者證候積分下降程度更為明顯，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后化驗(yàn)指標(biāo)比較 治療前2組患者化驗(yàn)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過分組治療后治療組患者的改善情況更加明顯，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療后證候療效比較 見表3。

2.4 2組患者臨床療效比較 見表4。

3 討論

膜性腎病是一種自身免疫性足細(xì)胞疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。在臨床上，MN一般病程較長(zhǎng)，病勢(shì)纏綿難愈，病情較重而且復(fù)雜，若合并嚴(yán)重的心腦血管疾病，常常危及生命。

2014年中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)中指出：針對(duì)成人腎病綜合征的不同病理類型，免疫抑制劑的治療有不同建議，根據(jù)我國(guó)患者的具體情況，建議病理類型為MN的患者采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射或口服環(huán)磷酰胺的方案，達(dá)到累計(jì)劑量（一般為6～8 g）[5]。糖皮質(zhì)激素能夠減少炎癥滲出、穩(wěn)定溶酶體膜、減少纖維蛋白沉著、降低毛細(xì)血管通透性、減少尿蛋白的漏出;此外，糖皮質(zhì)激素還可以抑制炎癥增生、降低成纖維細(xì)胞活性、改善組織修復(fù)。CTX作為非特異性的細(xì)胞周期藥物，通過抑制細(xì)胞增殖，非特異性殺傷抗原敏感性小淋巴細(xì)胞，有效減少其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，從而發(fā)揮其較強(qiáng)的免疫抑制作用;同時(shí)，環(huán)磷酰胺又是一種雙功能烷化劑，可以交叉聯(lián)結(jié)DNA，有效抑制DNA的合成。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以有效減少尿蛋白的漏出，并能夠使腎功能保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)[6]。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療MN有不可忽視的療效，但是，其療效的不確定性及不良反應(yīng)的嚴(yán)重性仍然應(yīng)該引起我們的注意。中醫(yī)中藥無(wú)論是改善MN患者的臨床癥狀，還是在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療過程當(dāng)中的誘導(dǎo)緩解期及維持緩解期均發(fā)揮了其不可忽視的作用。

根據(jù)膜性腎病的臨床特點(diǎn)，可將其歸屬于中醫(yī)“水腫病”的范疇。水腫病因?yàn)轱L(fēng)邪、水濕、瘡毒、血瘀，其虛主要在肺、脾、腎三臟?！毒霸廊珪つ[脹》提出：“凡水腫等證，乃肺、脾、腎三臟相干之病。蓋水為至陰，故其本在腎;水化為氣，故其標(biāo)在肺;水唯畏土，故其制在脾。今肺虛則氣不化精而化水，脾虛則土不制水而反克，腎虛則水無(wú)所主而妄行?！彼[病機(jī)為肺失通調(diào)、脾失轉(zhuǎn)輸、腎失開闔、三焦氣化不利，導(dǎo)致水液泛濫肌膚。肺氣虛則不能通調(diào)水道，脾氣虛則不能運(yùn)化水濕，故而發(fā)為水腫;脾氣下陷，腎氣不固，升降失職，封藏失司，則水谷精微自尿中排出。脾腎兩虛，水液內(nèi)停，則水濕內(nèi)生;水濕日久，郁而化熱，終致濕熱蘊(yùn)結(jié);脈道阻滯，瘀血內(nèi)生，三焦不利，故而發(fā)為水腫。本病多屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證。在中醫(yī)治療的過程中，最重要的原則就是辨證論治，首先根據(jù)患者的癥狀、體征及舌脈進(jìn)行辯證分型，然后嚴(yán)格按照患者的實(shí)際情況詳細(xì)分析病情，最后酌情選用適合的藥物，即所謂的個(gè)體化治療。茯苓導(dǎo)水湯出自《醫(yī)宗金鑒》，原方主治水腫，頭面手足遍身腫如爛瓜之狀，手按而塌陷，手起應(yīng)手而高突，喘滿倚坐不得息，不能轉(zhuǎn)側(cè)，不能平臥，飲食不下，小便短澀，溺痛如割，大便絕少，雖有亦如黑豆汁。方中茯苓甘淡性平，利水消腫，利水而不傷氣;澤瀉利水滲濕共為君藥;臣藥白術(shù)健脾化濕;佐以陳皮理氣燥濕;砂仁、大腹皮、木香、檳榔行氣化濕;桑白皮、紫蘇葉宣發(fā)肺氣，利水消腫。諸藥合用，共奏健脾利水、行氣導(dǎo)滯之效。其在肺，宣發(fā)肺氣，通調(diào)水道，以提壺揭蓋，即《內(nèi)經(jīng)》所謂“開鬼門”之法;在脾，理氣健脾，脾健則水運(yùn)，氣行則水行;在腎，水不自行，賴氣推動(dòng)，水行則化氣，氣滯則化水，故本方通調(diào)水道，健脾行氣，化氣行水，肺脾腎各司其職，則水液輸布排泄正常。

綜上所述，茯苓導(dǎo)水湯聯(lián)合激素加環(huán)磷酰胺治療MN能夠明顯改善患者的病情，延緩疾病的進(jìn)展，具有更大的優(yōu)勢(shì)，更加廣闊的發(fā)展前景，值得臨床應(yīng)用及大力推廣。

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（收稿日期：2019-04-15）