以眼部中毒癥狀表現(xiàn)突出的敵草快中毒1例并文獻復(fù)習(xí)

魏鵬利，李倩

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

敵草快（diquat）是目前國內(nèi)市場上應(yīng)用廣泛的聯(lián)吡啶類除草劑，常見的是水溶制劑。規(guī)范使用敵草快的危害較少，但當(dāng)意外經(jīng)皮膚、黏膜或口腔吸收時，則會對人體產(chǎn)生毒性，甚至可致中毒身亡。敵草快經(jīng)口服中毒者，多在胃腸道受細菌作用而降解，經(jīng)胃腸道直接吸收較少。吸收入血后分布至全身各器官、組織，毒物以肝、腎中濃度為高，主要經(jīng)腎臟代謝排出。目前國內(nèi)外關(guān)于敵草快中毒的研究越來越多，對于口服敵草快中毒患者在住院期間出現(xiàn)眼結(jié)膜嚴(yán)重充血水腫及水皰形成的眼部中毒癥狀鮮見報道。本文將我科近期收治的1例以眼部中毒癥狀表現(xiàn)突出的敵草快中毒救治成功的病例，結(jié)合相關(guān)文獻進行回顧性分析和總結(jié)，以提高臨床醫(yī)生對敵草快中毒患者的臨床表現(xiàn)及診療的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，女，41歲，2018年9月23日因“口服敵草快20 ml左右后5 h”而入院?；颊哂谌朐? h前口服敵草快殺蟲劑（20%敵草快水劑）約20 ml后出現(xiàn)惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，當(dāng)即被送至當(dāng)?shù)啬晨h醫(yī)院予以洗胃、保肝、護腎等處理后轉(zhuǎn)入我院，以“急性敵草快中毒”收住我科。病程中，患者未出現(xiàn)頭暈頭痛、胸悶胸痛，未出現(xiàn)二便失禁，否認(rèn)既往有藥物過敏史。入院時查體：體溫36.3℃，脈搏76次/min，呼吸18次/min，血壓130/85 mmHg，患者神志清楚，全身皮膚黏膜未見破潰，眼結(jié)膜未見充血水腫等異常表現(xiàn)；雙側(cè)瞳孔等大等圓（直徑約3.35 mm），對光反射稍有遲鈍；心肺聽診陰性；病理反射呈陰性。

血常規(guī)：紅細胞4.07×1012/L，血紅蛋白98 g/L，白細胞12.8×109/L，NEUT%92.0%；血生化：尿素氮 4.80 mmol/L，肌酐 7.1 μmol/L，肌酸激酶 66 U/L，肌酸激酶同工酶13 U/L；C-反應(yīng)蛋白2.81 mg/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶8 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U/L，空腹血糖8.67 mmol/L，乳酸脫氫酶 144 U/L，總膽紅素 21.21 μmol/L，直接膽紅素7.35 μmol/L。心電圖示竇性心動過速。胸部CT示雙肺部未見明顯異常；心腔密度減低。

患者入院后予以血液凈化（血液灌流加血液透析）、促進毒物排泄（20%甘露醇+蒙脫石散劑口服、托拉塞米靜脈推注）、抗炎（甲強龍靜脈滴注）、清除內(nèi)毒素（血必凈、還原性谷胱甘肽、復(fù)方維生素靜脈滴注）等對癥處理。住院第3天，患者口腔、食道黏膜開始出現(xiàn)破潰，伴燒灼感，予以康復(fù)新口服液10 ml口服，3次/d；第2周左右疼痛逐步減輕、破潰皮膚黏膜結(jié)痂至修復(fù)正常。住院第7天患者出現(xiàn)眼結(jié)膜充血水腫，病程高峰期間出現(xiàn)睜眼困難，眼部檢查有充血水腫及水皰形成，觸痛陽性（圖1），經(jīng)眼科會診后對癥予以左氧氟沙星滴眼液及玻璃酸鈉滴眼液應(yīng)用持續(xù)至住院第15天左右基本恢復(fù)。住院第12天復(fù)查胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液，伴雙側(cè)肺下葉膨脹受限（圖2）。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及胸部CT復(fù)查結(jié)果調(diào)整甲強龍用量、期間曾予以阿莫西林克拉維酸鉀靜脈滴注加強抗感染等治療后，后多次復(fù)查胸部CT胸腔積液量逐步減少吸收（圖3）。歷經(jīng)25 d住院診治后，患者中毒癥狀明顯好轉(zhuǎn)并辦理出院。

圖1 患者入院第9天口腔表現(xiàn)及眼部表現(xiàn)

圖2 患者入院第12天后胸部CT縱隔窗

圖3 患者入院第19天胸部CT縱隔窗

2 討論

2.1 敵草快口服中毒的一般臨床表現(xiàn) 關(guān)于敵草快口服中毒患者的臨床報道越來越多，經(jīng)查閱中外文獻現(xiàn)對已知臨床表現(xiàn)總結(jié)如下：敵草快口服中毒的早期中毒癥狀與百草枯相似，由于其對組織的腐蝕作用，可使口腔、食道黏膜破潰并伴有口、喉、胸、腹部的燒灼感；患者有強烈的消化道癥狀如惡心嘔吐、腸絞痛、麻痹性腸梗阻，伴有大量液體在腸內(nèi)貯留等；可有脫水、低血壓、心動過速等癥狀。并可損害多種臟器的功能，尤以肝腎功能損傷為甚［1］。這與敵草快中毒后主要蓄積在肝臟及腎臟并主要從腎臟排泄有關(guān)［2-3］。研究發(fā)現(xiàn)，敵草快中毒對機體肝、腎、肺部的損害受中毒劑量的影響［4］。隨著劑量的增加，患者血生化指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶、乳酸相應(yīng)升高；即患者肝腎功能受損程度、心肌損害程度以及組織缺氧程度均增加。已有研究證實，血乳酸水平與細胞能量代謝以及各組織灌注的相關(guān)性，其能準(zhǔn)確地反映患者病情的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸［5］。在敵草快中毒患者中，必要時的血乳酸值監(jiān)測對患者病情的判斷亦可提供重要價值。但敵草快對肺的損害不如百草枯患者嚴(yán)重，在敵草快中毒中沒有發(fā)現(xiàn)進行性肺纖維化，其主要表現(xiàn)為肺水腫，可滲出并導(dǎo)致胸腔積液的產(chǎn)生，增大肺部感染風(fēng)險［6］?；颊呖捎信d奮、煩躁不安、定向困難等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)阿爾茨海默病和亨廷頓氏病顱內(nèi)出血或腦梗死，這可能與敵草快產(chǎn)生神經(jīng)細胞毒性有關(guān)［7-9］。另有報道稱，敵草快中毒亦可引起指甲等的其他改變［10］。敵草快中毒尚無特效解毒藥，對人的致死劑量約6～12 g（市面上常見為敵草快水劑，其有效成分含量為200 g/L。即該20%敵草快水劑約30～60 ml為致死劑量）；口服敵草快量大者，一般于1周內(nèi)死亡［11-12］。本例敵草快中毒患者病程中未見明顯肝、腎、心肌功能損害，這與患者積極接受治療密切相關(guān)。其大部分臨床表現(xiàn)已有相關(guān)報道，但關(guān)于在患者病程的第7天出現(xiàn)并持續(xù)1周的眼結(jié)膜充血水腫及水皰形成的眼部中毒癥狀鮮見報道。

2.2 本例敵草快中毒患者眼結(jié)膜充血水腫及水皰形成的眼部中毒癥狀 結(jié)膜充血水腫通常由細菌或病毒感染性結(jié)膜炎引起，也可由睡眠不足、局部刺激、劇烈嗆咳、外傷、酗酒等導(dǎo)致。該病患者既往無眼部疾病史；無藥物過敏史；患者住院期間的治療藥物中亦無關(guān)于致眼結(jié)膜充血水腫的副作用報道，所以基本排除治療藥物的影響；經(jīng)再次詳細追問病史，排除了敵草快的眼部直接接觸史?，F(xiàn)已基本排除已知的結(jié)膜充血水腫及水皰形成的常見病因。綜合分析患者病情，重點考慮以下兩方面的可能原因。（1）敵草快對肺功能的損害致二氧化碳潴留？二氧化碳潴留多表現(xiàn)為球結(jié)膜充血，并伴有呼吸過緩、意識障礙等的表現(xiàn)，其常合并缺氧的表現(xiàn)，且對眼部的損害表現(xiàn)較輕，瞼結(jié)膜一般不會有明顯的充血水腫表現(xiàn)，更不會因瞼、球結(jié)膜充血腫脹而睜眼困難并致水皰形成。另一方面，本例患者病程中未有明顯的胸悶氣促等不適，多次復(fù)查胸部CT及生化指標(biāo)并未出現(xiàn)肺纖維化的表現(xiàn)，雖未監(jiān)測患者血氣相關(guān)指標(biāo)（如乳酸、氧分壓、二氧化碳分壓、氧飽和度等），但患者指脈氧監(jiān)測提示血氧飽和度97%～99%。所以此可能性較小。（2）敵草快入血產(chǎn)生的細胞毒性損害？敵草快屬于聯(lián)吡啶化學(xué)類，是強有效的促氧化劑。體外研究表明，在任何pH條件下，敵草快在水溶液中可完全解離，另外，它在中性和酸性環(huán)境中非常穩(wěn)定；但在pH高于9的堿性環(huán)境中，因為OH-可與嘧啶環(huán)結(jié)合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而容易降解［13］。敵草快可通過口腔、肺部、眼部或皮膚途徑吸收，攝入濃縮制劑引起的中毒比其他途徑更常見。敵草快吸收入血后，主要是通過擴散，較少部分通過陽離子泵的主動轉(zhuǎn)運的方式在水相中快速分布在全身（除腦和脊髓外），這一事實得到其親水性和跨膜緩慢通過的支持［14-15］，且因敵草快通過生物膜時特有的緩慢方式，造成機體各組織隨機體水平的上升和下降而出現(xiàn)明顯的隔離現(xiàn)象［16-17］。并且敵草快以劑量依賴的方式顯著降低細胞活力［15］。分析此例敵草快中毒患者，眼結(jié)膜包繞的淚液pH值為6.5～7.5［18］，與血液（pH值7.35～7.45）均非pH＞9的堿性環(huán)境，由上述敵草快的生化學(xué)特性［13］可見，在淚液及血液環(huán)境中敵草快均不易發(fā)生降解。在中毒后的第7天開始出現(xiàn)的眼結(jié)膜病變與已有文獻報道的敵草快在不同組織的生物膜緩慢通過時的隔離現(xiàn)象密切相關(guān)［17］；且患者隨著已知中毒癥狀的加重而加劇，隨著癥狀的好轉(zhuǎn)而消退，這與敵草快中毒的劑量依賴性相符，即患者的中毒癥狀隨著敵草快在體內(nèi)的吸收、積累與消退的代謝變化而變化。另外，Rose等［15］的研究中已證實，在敵草快中毒的96 h，在眼睛晶狀體中看到顯著的敵草快殘留物。這間接說明了敵草快可隨毒素的吸收侵襲眼部組織，更加證實了此例敵草快中毒與眼結(jié)膜充血水腫及水皰形成的眼部中毒癥狀的相關(guān)性。

2.3 敵草快中毒患者的診斷與治療 根據(jù)患者毒物接觸史、臨床表現(xiàn)及實驗室毒物測定即可明確診斷。目前，敵草快中毒沒有解毒劑或特效治療方法，治療上主要致力于減少毒物吸收和加強消除。對于口服中毒者，一般常規(guī)予以催吐、洗胃、吸附、導(dǎo)瀉、加強利尿等處理。治療上除予以性炭吸附外，予以礦物吸附劑如蒙脫石散（膨潤土的主要成分）與聯(lián)合使用導(dǎo)瀉藥物可能也非常重要［19］。血液凈化作為高效清除體內(nèi)藥物及代謝毒物的主要方式，在搶救中毒患者中占有尤為重要的地位［20］，對于敵草快中毒，血液凈化亦不例外。

需注意，由于敵草快與百草枯毒理作用相似，對于敵草快中毒的治療多是以百草枯的治療方案為參考。但許多方面仍有爭議，尤其是關(guān)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。一方面，使用糖皮質(zhì)激素可對抗敵草快中毒產(chǎn)生的如上的細胞毒性反應(yīng)［4］。由于糖皮質(zhì)激素可憑借其穩(wěn)定細胞膜、對抗脂質(zhì)過氧化、降低兒茶酚胺等神經(jīng)內(nèi)分泌激素和炎癥介質(zhì)的釋放、降低毛細血管通透性等發(fā)揮抗炎和非特異性免疫抑制作用，從而減輕細胞受損。但另一方面，百草枯中毒患者應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺，目的是減少肺纖維化的發(fā)生［21］。而敵草快中毒患者主要以肝腎功能損害為主，肺損傷多表現(xiàn)較輕。有研究表明，敵草快不是通過多胺攝取系統(tǒng)選擇性地集中在肺部，它在肺部的半衰期是百草枯的5倍，敵草快對Ⅰ型肺泡上皮細胞造成輕微的可逆性損傷，但不會損傷Ⅱ型肺泡細胞；累積的敵草快的快速流出表明敵草快在體內(nèi)蓄積的任何顯著時期，肺都不會是主要儲存器官［22-23］。關(guān)于敵草快中毒致肺纖維化的報道較少，且不能排除敵草快與百草枯混合中毒所致。所以在敵草快中毒患者中雖可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進行預(yù)防肺纖維化治療，但其具體用法、用量尚存在爭議。

此病例經(jīng)驗總結(jié)：（1）口服敵草快中毒患者可能出現(xiàn)眼結(jié)膜充血水腫甚至水皰形成的眼部中毒癥狀，并可能出現(xiàn)其他尚未被發(fā)現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕；（2）關(guān)于敵草快的治療尚無相關(guān)指南，大多以百草枯中毒治療為參考，但仍有諸多方面尚需考量，尤其是關(guān)于糖皮質(zhì)激素是否需用及用法用量的問題。此敵草快中毒患者救治成功案例中的糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是有效的，但并不能肯定其在敵草快中毒患者中的通用性，臨床工作中，應(yīng)結(jié)合患者基礎(chǔ)情況（如年齡、慢性病等）、臨床表現(xiàn)及胸部CT等影像學(xué)檢查靈活應(yīng)用。關(guān)于敵草快中毒的診療尚有許多未知的領(lǐng)域有待進一步探究。