2型糖尿病合并高血壓患者血清肝酶水平

繆瑩 萬沁

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 瀘州 646000)

糖尿病和高血壓常合并存在，二者具有協(xié)同效應(yīng)。糖尿病和高血壓都可以引起全身各個臟器的損傷，包括腦、心臟、腎臟、肝臟等。臨床上，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) 常用于肝臟疾病的診斷。目前已有大量關(guān)于糖尿病合并高血壓與腦、心、腎等的相關(guān)研究〔1～4〕，而對于糖尿病合并高血壓患者肝酶水平的研究，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，未見大樣本量報(bào)道。為此，本研究對瀘州地區(qū)≥40歲2型糖尿病合并高血壓患者的肝酶水平進(jìn)行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選自2014年4～11月參與瀘州地區(qū)2 型糖尿病流行病學(xué)調(diào)查人群，對參與者進(jìn)行問卷調(diào)查、體格檢查及生化檢測。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在本地居住時間≥5年；②糖尿病符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年) 》〔5〕中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③高血壓符合《中國高血壓防治指南2010》〔6〕中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；④年齡≥40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝膽系統(tǒng)疾病(包括病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝損傷、中毒性肝細(xì)胞壞死、脂肪肝、肝囊腫、肝硬化、肝癌、膽囊炎、膽石癥、膽管炎、膽管梗阻、胰腺炎)；②自身免疫性疾病(包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎)；③肝功能異常(肝酶在參考值上限3倍以上)；④近期服用過影響肝功能或使血糖增高的藥物者；⑤既往有大量飲酒史；⑥資料不全者。本研究共納入研究對象2 693例。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 問卷調(diào)查 記錄研究對象的：①年齡、性別、有無煙酒嗜好、有無高血壓、糖尿病、肝膽系統(tǒng)疾病等；②體格檢查：測量身高、體重、血壓；③實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖(FPG)、口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)2 h血糖、總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、血清ALT、AST、GGT、堿性磷酸酶(ALP)。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，血脂及肝酶送往上海市內(nèi)分泌代謝病研究所進(jìn)行檢測。

1.2.2 分組方法 (1)糖尿病診斷依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2013年) 》〔1〕：①正常糖耐量:FPG<6.1 mmol/L且OGTT 2 h血糖<7.8 mmol/L；②糖尿病前期：FPG≥6.1 mmol/L且<7.0 mmol/L和(或)OGTT 2 h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L;③糖尿病:FPG≥7.0 mmol/L和(或)OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L。(2)高血壓診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》〔2〕：①正常血壓：收縮壓<120 mmHg和(或)舒張壓<80 mmHg；②正常高值血壓：收縮壓120～139 mmHg和(或)舒張壓80～89 mmHg；③高 血 壓：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，1級高血壓(輕度)收 縮 壓149～159 mmHg和(或)舒張壓90～99 mmHg，2級高血壓(中度)收縮壓160～179 mmHg和(或)舒張壓100～109 mmHg，3級高血壓(重度)收 縮 壓≥180 mmHg和(或)舒 張 壓≥110 mmHg；④單純收縮期高血壓收縮壓≥140 mmHg和舒張壓<90 mmHg。按患者血糖、血壓情況分為正常對照組(NC組)、單純糖尿病組(DM組)、單純高血壓組(HD組)、糖尿病前期+高血壓組(PDM+HD組)、糖尿病+高血壓組(DM+HD組)；分別按血清ALT、GGT四分位數(shù)水平分為Q1～Q4組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析、q檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，糖尿病合并高血壓與肝酶水平的相關(guān)性采用Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 各組間比較顯示性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、HDL-C、LDL-C、TG、TC、ALT、AST、GGT、ALP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中DM+HD組血清ALT、AST、GGT明顯高于NC組、DM組、HD組及PDM+HD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DM+HD組血清ALKP高于NC組(P<0.05)，但與DM組、HD組及PDM+HD組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般情況比較

與NC組比較:1)P<0.05；與DM組比較:2)P<0.05；與HD組比較:3)P<0.05；與PDM+HD組比較:4)P<0.05；與DM+HD組比較:5)P<0.05

2.2 糖尿病合并高血壓的影響因素 以是否為糖尿病合并高血壓為因變量，性別、年齡、BMI、ALT、AST、GGT、ALP、HDL-C、LDL-C、TG、TC為自變量作單因素分析：結(jié)果顯示性別(P=0.021)、年齡(P=0.043)、BMI(P<0.01)、ALT(P<0.001)、AST(P<0.001)、GGT(P<0.001)、LDL-C(P=0.006)、TG(P<0.001)與糖尿病合并高血壓有顯著相關(guān)性(P<0.05)，而ALP(P=0.006 2)、HDL-C(P=0.075)、TC(P=0.071)與糖尿病合并高血壓無顯著相關(guān)性。以是否為糖尿病合并高血壓為因變量，以性別、年齡、BMI、ALT、AST、GGT、LDL-C、TG作Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、BMI、ALT、GGT、LDL-C、TG與糖尿病合并高血壓有顯著相關(guān)性(P<0.05)，見表2。

2.3 不同ALT、GGT水平組血糖、血壓水平比較 分別將ALT及GGT從低到高按四分位間距分為Q1～Q4組，對各組血糖、血壓進(jìn)行比較，結(jié)果顯示按ALT四分位時，Q4組的FPG及OGTT 2 h血糖較Q1～Q3組明顯增高，Q2～Q4組較Q1組的收縮壓及舒張壓明顯增高(P<0.001)；按GGT四分位時，Q2～Q4組較Q1組的FPG、OGTT 2 h血糖、收縮壓及舒張壓明顯增高(P<0.001)。見表3，表4。

表2 Logistic回歸分析自變量賦值及結(jié)果

表3 不同ALT水平組血糖、血壓比較

Q1:1.0～7.0 U/L；Q2:8.0～11.0 U/L；Q3：12.0～16.0 U/L ；Q4：>16.0 U/L；與Q1組比較：1)P<0.05，與Q2組比較：2)P<0.05，與Q3組比較：3)P<0.05，與Q4組比較：4)P<0.05

表4 不同按GGT水平組血糖、血壓比較

Q1:4.0～15.0 U/L；Q2:16.0～21.0 U/L ；Q3：22.0～31.5 U/L； Q4：>31.5 U/L；與Q1組比較：1)P<0.05，與Q2組比較：2)P<0.05，與Q3組比較：3)P<0.05，與Q4組比較：4)P<0.05

3 討 論

近年來，糖尿病合并高血壓因其危險(xiǎn)性越來越引起內(nèi)分泌科及心血管病科醫(yī)生的關(guān)注，無論血糖或是血壓的影響，都能導(dǎo)致全身各個臟器及系統(tǒng)的破壞，而高血糖和高血壓對于臟器及系統(tǒng)功能的破壞具有協(xié)同性：如左君麗等〔3〕研究報(bào)道，糖尿病合并高血壓患者血管功能損害重于單純高血壓患者；達(dá)軍〔4〕在研究老年高血壓合并糖尿病患者心率變異性分析中報(bào)道，老年高血壓合并糖尿病患者較單純高血壓患者心率變異性明顯減低，且易于發(fā)生室性心律失常及心肌缺血。國內(nèi)外已有文獻(xiàn)分別報(bào)道了糖尿病和高血壓患者肝酶水平變化〔7～11〕。本研究結(jié)果顯示糖尿病合并高血壓時肝臟的損傷大于單純糖尿病及單純高血壓者。

既往已有部分關(guān)于血清肝酶水平與2型糖尿病及高血壓的相關(guān)性研究，比如Wang等〔8〕的研究報(bào)道高水平的血清GGT、ALT與2型糖尿病發(fā)病相關(guān)；趙立蕓等〔9〕在研究肝臟轉(zhuǎn)氨酶與FPG受損和2型糖尿病的關(guān)系中報(bào)道：ALT、AST、GGT各自四分位分組中，Q4組與Q1組相比，F(xiàn)PG，年齡、BMI 、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 均有P<0.05) 。Ren等〔10〕研究報(bào)道GGT水平增高與男女性發(fā)生高血壓之間有相關(guān)性。一項(xiàng)橫斷面研究〔11〕結(jié)果顯示：血清ALT和GGT與心血管疾病和代謝變化有較強(qiáng)相關(guān)性。本研究結(jié)果說明較高的血糖及血壓水平，可同時伴有較高的ALT及GGT水平。

氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病所致肝損傷有關(guān)：糖尿病患者體內(nèi)活性氧(ROS)生成增多導(dǎo)致氧化應(yīng)激，損傷肝細(xì)胞，使線粒體功能紊亂，肝細(xì)胞游離脂肪酸(FFA)氧化受損，F(xiàn)FA與過量自由基相互作用生成氧化應(yīng)激的毒性產(chǎn)物丙二醛，誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素CYP2E1介導(dǎo)NADPH氧化酶的相關(guān)亞基gp91phox及P22phox的高表達(dá)，激活 NADPH氧化酶產(chǎn)生更多ROS，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞〔12〕。另外，肝細(xì)胞中含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)。糖尿病患者的肝臟長期處于糖脂代謝紊亂的狀態(tài)，其產(chǎn)生的“糖毒性”和“脂毒性”導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白加工障礙或Ca2+紊亂，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激〔13〕。當(dāng)應(yīng)激過強(qiáng)時，則會使下游的促凋亡因子激活誘發(fā)細(xì)胞凋亡造成肝損傷〔14，15〕。

微循環(huán)障礙既是高血壓發(fā)病的原因，也是結(jié)果。微循環(huán)障礙是高血壓靶器官損害的主要靶點(diǎn)：微循環(huán)在高血壓的病理生理機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。血壓的升高以外周阻力增加為基礎(chǔ)，主要定位在直徑150～300 μm的小動脈和10～150 μm的細(xì)動脈。微血管重構(gòu)是高血壓發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，即阻力血管結(jié)構(gòu)改變從而導(dǎo)致循環(huán)阻力升高的病理過程〔16，17〕。高血壓時小血管的結(jié)構(gòu)改變包括向心型發(fā)育重構(gòu)及肥厚型重構(gòu)兩種形式，向心型發(fā)育重構(gòu)通常見于原發(fā)性高血壓患者，而肥厚型重構(gòu)(即血管中層增厚侵犯管腔)見于繼發(fā)性高血壓和高血壓伴糖尿病患者〔18〕。

糖尿病合并高血壓時，高血糖所致氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可直接損傷肝細(xì)胞，而高血壓血管肥厚型重構(gòu)所致微循環(huán)障礙可使肝細(xì)胞灌流不足，缺血缺氧而受到損傷，三者同時存在時可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)加重肝損傷，而使肝酶水平增高。肝酶水平作為臨床常規(guī)檢查之一，可反映肝臟損傷程度，對我們臨床工作中糖尿病合并高血壓患者靶器官損害程度有一定指導(dǎo)意義，有助于我們對患者病情的評估；長期監(jiān)測糖尿病合并高血壓患者ALT及GGT的水平可動態(tài)觀察糖尿病合并高血壓患者肝臟損傷的動態(tài)變化，間接反映患者平素血糖血壓控制情況，指導(dǎo)適時采取措施，以延緩肝臟損傷。本研究同時反映了糖尿病合并高血糖對于肝臟的損傷大于單純糖尿病及單純高血壓，嚴(yán)格控制血糖及血壓對于延緩靶器官損傷至關(guān)重要。