FGF21在運(yùn)動(dòng)調(diào)控機(jī)體代謝過程中的作用研究進(jìn)展

韓校 傅力

天津醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)與病理生理學(xué)系（天津300070）

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員之一，該家族具有血管細(xì)胞生長(zhǎng)及分化、血管增生、胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)以及代謝調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能[1]。在2000年，Nishimura 等從小鼠胚胎組織中分離出一種新型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，將其命名為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21[2]。小鼠FGF21 基因位于第7 號(hào)染色體，包含3 個(gè)外顯子。其前體蛋白由210個(gè)氨基酸組成，其中N末端包含由28 個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽。人類FGF21 基因位于19號(hào)染色體，其前體蛋白由209個(gè)氨基酸組成，與小鼠FGF21 共同具有146 個(gè)氨基酸，同源性高達(dá)79%，分子量均約為23kDa[3]。

1 FGF21的功能概述

Nishimura 等報(bào)道，小鼠FGF21 主要在肝臟表達(dá)[2]；深入探究發(fā)現(xiàn)腺、睪丸、胃腸道、腦、骨骼肌、脂肪組織中均有FGF21表達(dá)[4，5]。研究發(fā)現(xiàn)，人類FGF21以肝臟分泌為主，在腦[5]、骨骼肌以及可能在胰腺[6]中也有表達(dá)。研究表明，區(qū)別于典型的FGFs 成員，即使存在肝素或硫酸乙酰肝素的情況下，內(nèi)分泌激素FGF21 與絡(luò)氨酸激酶FGF受體（FGFRs）結(jié)合程度很低[7，8]，需要結(jié)合單跨膜糖蛋白β-klotho 形成共同復(fù)合體，進(jìn)而激活FGFRs[9]。值得注意的是，F(xiàn)GFR 各亞型在大多數(shù)組織中廣泛表達(dá)，因此klotho蛋白特異性決定了FGF21生物學(xué)功能的組織特異性。研究發(fā)現(xiàn)，處于長(zhǎng)期禁食或者給予生酮飲食的小鼠，F(xiàn)GF21 在調(diào)節(jié)肝臟中的脂肪酸氧化、酮體生成以及糖異生中發(fā)揮重要作用[10-12]。同樣，F(xiàn)GF21 功能缺失的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在攝食期間，F(xiàn)GF21 刺激白色脂肪組織脂類分解，禁食時(shí)則會(huì)抑制其作用[13]。此外，F(xiàn)GF21 基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)GF21 是白色脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的上游，脂聯(lián)素也可調(diào)節(jié)FGF21對(duì)肝臟及骨骼肌能量代謝和胰島素敏感性的作用[14，15]。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)FGF21 可部分促進(jìn)由胰高血糖素調(diào)控的能量及糖、脂代謝[16]。并且FGF21敲除小鼠出現(xiàn)組織胰島素抵抗，但血糖正常，這可能是胰島β細(xì)胞增殖和胰島素合成的增加起到代償作用[16]。其胰島素抵抗可能是因?yàn)镕GF21敲除小鼠胰島細(xì)胞中生長(zhǎng)激素敏感性增強(qiáng)，提示FGF21 可能通過調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而在胰腺β細(xì)胞增殖和胰島素合成中起重要作用[16]。此外，研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌細(xì)胞mTORC1 信號(hào)途徑持續(xù)性的激活可誘導(dǎo)骨骼肌分泌FGF21 參與調(diào)節(jié)全身代謝[17]。有研究提示FGF21 可激活A(yù)MPK 活性，可調(diào)節(jié)機(jī)體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[18]。因此，F(xiàn)GF21作為能夠調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的內(nèi)分泌激素，成為治療肥胖、2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）等代謝性疾病的新靶點(diǎn)（見表1）。

表1 FGF21參與靶器官代謝調(diào)節(jié)作用

2 FGF21對(duì)機(jī)體代謝的影響

2.1 FGF21對(duì)脂代謝的影響

多項(xiàng)研究表明，在禁食狀態(tài)，核受體過氧化物酶體增殖激活物受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）可誘導(dǎo)肝臟FGF21表達(dá)[10，12]。在禁食狀態(tài)，功能獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)GF21可促進(jìn)肝臟酮體生成、脂肪酸氧化以及抑制脂肪生成等[12，25]。另一方面，進(jìn)行生酮飲食干預(yù)的FGF21敲除小鼠，與野生型小鼠相比，其體重增加，形成脂肪肝以及酮體生成功能受損[11]。研究結(jié)果提示，在禁食狀態(tài)下脂肪酸可以通過激活PPARα，誘導(dǎo)肝臟FGF21，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸的氧化和酮體生成。此外，多項(xiàng)研究表明，利用FGF21干預(yù)飲食誘導(dǎo)肥胖（diet-induced obese，DIO）小鼠后，F(xiàn)GF21可顯著改善肝臟和外周的脂質(zhì)代謝，如逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性，減少血漿甘油三酯、非酯化脂肪酸和膽固醇含量，同時(shí)提高血漿β-羥基丁酸鹽水平[19，22，26]。與小鼠的研究一致，F(xiàn)GF21 對(duì)人的脂代謝也發(fā)揮重要作用。肥胖和T2DM 患者進(jìn)行皮下或靜脈注射FGF21兩種不同的類似物（LY2405319和PF-05231023），均顯著減少血漿甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量和增加高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量[27，28]。因此，F(xiàn)GF21 可刺激肝臟的脂質(zhì)氧化，進(jìn)而改善肥胖動(dòng)物模型肝臟胰島素抵抗。

2.2 FGF21對(duì)糖代謝的影響

2005年，Kharitonenkov 等報(bào)道，F(xiàn)GF21作為一種新的代謝調(diào)節(jié)因子可促進(jìn)小鼠3T3-L1 脂肪細(xì)胞和人原代脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖[22]。同時(shí)對(duì)遺傳性肥胖（ob/ob）以及DIO 小鼠進(jìn)行單次靜脈注射FGF21 后，血糖快速下降，即刻改善葡萄糖耐量和胰島素抵抗[21]。用重組FGF21干預(yù)DIO 小鼠3周，進(jìn)行高胰島素-正常血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)小鼠葡萄糖輸注率增加，基礎(chǔ)及鉗夾時(shí)肝臟葡萄糖生成減少、葡萄糖轉(zhuǎn)換和糖原合成增加[19]。提示FGF21 干預(yù)組小鼠胰島素敏感性增強(qiáng)、整體葡萄糖調(diào)控得到改善。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)患有糖尿病的恒河猴給予FGF21 干預(yù)，也能產(chǎn)生如降低血脂和血糖等代謝相關(guān)指標(biāo)的變化[29]。提示FGF21可能在改善肥胖和糖尿病動(dòng)物模型的糖代謝中發(fā)揮重要作用。值得注意的是，對(duì)肥胖人群進(jìn)行皮下注射FGF21 類似物L(fēng)Y2405319 干預(yù)28 天，體重減輕約2%、血糖水平有降低趨勢(shì)、空腹胰島素顯著降低，提示胰島素敏感性得到改善，但此項(xiàng)研究未檢測(cè)葡萄糖耐量[27]。綜上所述，F(xiàn)GF21可能在調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

3 循環(huán)血液FGF21與能量代謝障礙

內(nèi)分泌FGF21主要以內(nèi)分泌的形式分泌至血液循環(huán)中參與調(diào)控代謝。代謝性疾病的患者血清FGF21水平會(huì)發(fā)生變化，這提示內(nèi)分泌FGF21 可作為代謝性疾病的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和T2DM 患者血清中FGF21 水平顯著增高[30-34]，并且與空腹血糖、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、甘油三酯呈正相關(guān)性[30，31]，提示FGF21 在機(jī)體代謝調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。神經(jīng)性厭食癥是一種飲食失調(diào)癥，其特征表現(xiàn)為體重較輕和限制進(jìn)食。神經(jīng)性厭食（anorexia nervosa，AN）患者血清FGE21 水平明顯降低，并且血清FGF21 水平與BMI、瘦素、胰島素呈正相關(guān)性，但與血清脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，提示FGF21可能參與了AN的病生理改變或適應(yīng)性反應(yīng)[35]。庫欣綜合征是由多種原因引起的腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素過高所引起的臨床癥候群。研究發(fā)現(xiàn)，庫欣綜合征患者血清FGF21水平增高，其主要原因是脂肪積累和相關(guān)的代謝異常，并不是皮質(zhì)醇對(duì)FGF21產(chǎn)生的直接影響[36]。棕色脂肪組織具有豐富的線粒體，促進(jìn)動(dòng)物產(chǎn)熱。棕色脂肪可能在人體能量穩(wěn)態(tài)中起重要作用，因此其可作為治療肥胖的潛在靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，血清FGF21 水平與棕色脂肪組織活性相關(guān)，其可能是增強(qiáng)棕色脂肪組織活性的新機(jī)制[37]。

4 運(yùn)動(dòng)與FGF21的潛在關(guān)系

FGF21作為一種肝臟、脂肪組織、骨骼肌等組織均可分泌的因子，可調(diào)節(jié)機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗[38]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可影響骨骼肌和循環(huán)系統(tǒng)FGF21 水平[39]。眾所周知，運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體最大攝氧量，胰島素抵抗，全身糖、脂代謝等具有多種有益影響，可有效改善機(jī)體胰島素抵抗、預(yù)防肥胖、T2DM 等代謝性疾病。然而，有關(guān)運(yùn)動(dòng)調(diào)控FGF21 的具體機(jī)制研究尚不完全明確，因此，進(jìn)一步探討FGF21在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝過程中的作用對(duì)于揭示運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體代謝的機(jī)制具有重要意義。

4.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)循環(huán)血液中FGF21的影響

Cuevas-Ramos 等報(bào)道，健康的青年女性經(jīng)過2 周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，其血清中的FGF21 水平顯著增加[40]。同樣，健康的男性受試者進(jìn)行30 分鐘50%或者80% 最大攝氧量（VO2max）運(yùn)動(dòng)后，血清中的FGF21 較安靜狀態(tài)無顯著差異，但是在運(yùn)動(dòng)1小時(shí)后，其FGF21水平顯著增加[41]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后1 小時(shí)相比，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后1小時(shí)的血清中FGF21水平更高，這表明FGF21 水平可能與急性運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度相關(guān)[41]。此外，Wistar大鼠以及C57BL/6小鼠經(jīng)過力竭運(yùn)動(dòng)后，血清中的FGF21 水平較運(yùn)動(dòng)前顯著增強(qiáng)[18，41]。綜上所述，急性運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中的FGF21 水平，但是當(dāng)2 型糖尿病患者進(jìn)行60 分鐘的踏車運(yùn)動(dòng)后，其循環(huán)系統(tǒng)中的FGF21增強(qiáng)作用受損[42]。并且研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠降低肥胖女性以及老年男性循環(huán)系統(tǒng)中FGF21 水平[43，44]。此外，12 周高脂飲食結(jié)合自主跑輪運(yùn)動(dòng)雙重因素干預(yù)小鼠后，小鼠血清中FGF21 水平降低[18]。對(duì)OLETF 大鼠進(jìn)行自主跑輪運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，相比于非運(yùn)動(dòng)組，其血清中FGF21 水平降低[45]。雖然在嚙齒類動(dòng)物中FGF21 對(duì)代謝發(fā)揮重要作用，但其在人體的生理學(xué)作用仍所之甚少。FGF21在人體血清中具有高度可變性，并且在肥胖和T2DM患者血清FGF21水平顯著增高[30-34]。這可能是肥胖引起了FGF21 抵抗?fàn)顟B(tài)[46]。因此，運(yùn)動(dòng)是否能夠通過機(jī)體內(nèi)FGF21 信號(hào)傳遞途徑，調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)、改善機(jī)體胰島素抵抗以及不同運(yùn)動(dòng)形式中FGF21的功能仍然有待研究。

4.2 FGF21可能參與運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌糖代謝及其潛在途徑

骨骼肌是實(shí)施運(yùn)動(dòng)的主要器官，也是機(jī)體重要代謝器官之一。人體內(nèi)約80% 葡萄糖攝取和利用通過骨骼肌組織完成。因此，骨骼肌在維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。另一方面，骨骼肌作為一種內(nèi)分泌器官已被廣泛接受，研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌分泌的肌肉因子對(duì)機(jī)體能量代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[47]。運(yùn)動(dòng)可以刺激骨骼肌分泌多種肌肉因子，通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的方式與其他組織進(jìn)行交流，進(jìn)而調(diào)節(jié)多種有益的代謝作用。其中，骨骼肌分泌的FGF21 可預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖以及胰島素抵抗[48]。Hansen 等研究表明，人體運(yùn)動(dòng)過程中，血漿中FGF21水平增加，其原因?yàn)檠h(huán)系統(tǒng)中胰高血糖素的增加，可促進(jìn)肝臟分泌FGF21[49]。但是，人體試驗(yàn)表明，胰島素也能刺激骨骼肌FGF21表達(dá)，進(jìn)而增加循環(huán)中的FGF21 含量[50]。骨骼肌特異性perilipin 5過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，其骨骼肌FGF21表達(dá)顯著增強(qiáng)，同時(shí)循環(huán)系統(tǒng)中的FGF21 含量增強(qiáng)[51]。此外，患有肌病的患者的骨骼肌FGF21 表達(dá)以及血清中FGF21 含量較高[52]。這表明，骨骼肌中FGF21 的增加也對(duì)循環(huán)系統(tǒng)中的FGF21水平起重要作用。Kim等研究表明，骨骼肌中FGF21表達(dá)增加，可以改善胰島素抵抗，并且降低自噬缺陷小鼠的脂肪量。另一方面，Guridi 等研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌mTORC1 信號(hào)途徑持續(xù)激活通過誘導(dǎo)骨骼肌分泌FGF21，進(jìn)而調(diào)節(jié)全身代謝[17]。因此推測(cè)，骨骼肌分泌的FGF21以自分泌、旁分泌以及內(nèi)分泌的方式，促進(jìn)骨骼肌葡萄糖攝取、脂肪酸氧化，從而調(diào)節(jié)全身代謝水平。

AMPK （AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種高度保守的異源三聚體蛋白，同時(shí)也是真核細(xì)胞重要的細(xì)胞能量感受器。多種上游信號(hào)均可廣泛調(diào)節(jié)AMPK 活化，因此細(xì)胞可通過AMPK 信號(hào)途徑調(diào)節(jié)其特定的能量需求。值得注意的是，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)AMPK 的特殊功能已被證實(shí)可協(xié)調(diào)特定組織和全身水平的能量代謝。另一方面，AMPK 在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌組織攝取、利用葡萄糖過程中發(fā)揮著重要作用，但其具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探究。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在高脂喂養(yǎng)狀態(tài)，運(yùn)動(dòng)均可提高FGF21 基因敲除小鼠（Fgf21-/-）以及野生型小鼠腓腸肌AMPK 磷酸化[18]。Fgf21-/-小鼠接受運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，相比野生型小鼠，其腓腸肌中的AMPK磷酸化能力降低[18]。此外，與喂養(yǎng)高脂飲食的安靜組野生型小鼠相比，運(yùn)動(dòng)組小鼠葡萄糖耐量顯著增強(qiáng)。而采用運(yùn)動(dòng)干預(yù)高脂飼料喂養(yǎng)的Fgf21-/-小鼠，并未發(fā)現(xiàn)其改善小鼠糖耐量的作用[18]，提示FGF21可能介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)活化骨骼肌AMPK、調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的過程。此外，Li 等研究提示運(yùn)動(dòng)能夠改善高脂飲食誘導(dǎo)的FGF21-脂聯(lián)素軸受損，進(jìn)而可能對(duì)糖代謝產(chǎn)生有益作用[53]。綜上所述，F(xiàn)GF21可能在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌糖代謝過程中發(fā)揮重要作用。

有研究提示，蛋白激酶B （protein kinase B，PKB/Akt）可能在促進(jìn)骨骼肌FGF21 表達(dá)中發(fā)揮重要作用。Izumiya等在離體C2C12細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胰島素可提高FGF21 蛋白表達(dá)水平[54]。此外，給予胰島素情況下，用磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制劑干預(yù)的C2C12肌管細(xì)胞，與未給藥組相比，其FGF21蛋白水平降低[54]。此外，相比于對(duì)照組小鼠，骨骼肌特異性誘導(dǎo)Akt1 轉(zhuǎn)基因小鼠骨骼肌FGF21 mRNA 和蛋白水平較高[54]。Hojman 等發(fā)現(xiàn)，在高胰島素血癥-正常血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中輸注胰島素?cái)?shù)小時(shí)后，骨骼肌FGF21 表達(dá)顯著增加[50]。胰島素和骨骼肌收縮均可激活A(yù)kt信號(hào)途徑。因此有研究表明，小鼠經(jīng)急性運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，增強(qiáng)了骨骼肌FGF21 含量以及Akt 的活化水平[55]。 提示運(yùn)動(dòng)可能通過激活PI3K/Akt 信號(hào)途徑，增強(qiáng)骨骼肌FGF21 表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)全身代謝水平。

5 總結(jié)

越來越多的研究證實(shí)，F(xiàn)GF21在機(jī)體糖、脂代謝過程中發(fā)揮重要作用，并且運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌纖維和循環(huán)血液中FGF21 水平具有顯著影響。但是，運(yùn)動(dòng)是否通過調(diào)節(jié)FGF21 信號(hào)傳遞途徑影響機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)、改善胰島素抵抗目前尚不清楚。因此，深入探討FGF21 的作用機(jī)制，將對(duì)揭示FGF21 在運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體代謝過程中的作用具有重要意義。