心肌梗死后的心功能改善：有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)發(fā)揮效應(yīng)新視角

王友華 馬美 田振軍

陜西師范大學(xué)體育學(xué)院（西安710119）

近些年來(lái)，隨著生活水平的提高，肥胖、高脂血癥、糖尿病日益增加，它們是誘發(fā)心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的共同土壤。心血管疾病如心肌梗死（myocardial infarction，MI）及其并發(fā)的心律失常和心力衰竭等已成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手，一直以來(lái)都是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)課題，但是如何治療和預(yù)防心肌梗死及其并發(fā)癥，依舊是國(guó)際眾多學(xué)者和科研工作者亟待解決的科學(xué)難題[1-3]。研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能改善心功能，臨床上已把運(yùn)動(dòng)作為治療與預(yù)防心肌梗死的重要干預(yù)手段，但其機(jī)制仍在探索中。本研究團(tuán)隊(duì)十多年來(lái)一直致力于運(yùn)動(dòng)改善心血管功能的生物學(xué)機(jī)制研究，證實(shí)運(yùn)動(dòng)改善心血管功能與心臟神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控和血管功能改善密切相關(guān)[4，5]。本文在我們前期研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)綜述心肌梗死后交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)重構(gòu)、線粒體自噬變化與心肌梗死心臟功能惡化的相關(guān)性的研究報(bào)道，進(jìn)一步論述有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)心臟功能改善的生物學(xué)機(jī)制，為臨床實(shí)踐中心肌梗死患者的治療提供理論依據(jù)和新的視角。

1 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌梗死心臟神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的生物學(xué)機(jī)制

1.1 交感神經(jīng)調(diào)控與心臟功能變化

運(yùn)動(dòng)心臟神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的研究一直是心血管研究中的熱點(diǎn)課題。心臟受自主神經(jīng)支配，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)、節(jié)律和收縮性。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)失衡往往是導(dǎo)致心律失常和心力衰竭的重要因素。心臟神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和受體蛋白表達(dá)的變化與心臟功能障礙和猝死密切相關(guān)。

MI后心臟自主神經(jīng)的變化包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的重構(gòu)，其中交感神經(jīng)再生占主導(dǎo)地位；交感神經(jīng)活性增加而副交感神經(jīng)活性降低，最終造成心臟自主神經(jīng)支配的不均衡分布。心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)表現(xiàn)為神經(jīng)生長(zhǎng)和交感神經(jīng)過(guò)度支配。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)是MI后發(fā)生交感神經(jīng)重構(gòu)的重要因素，心梗后的心肌壞死可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，大量的內(nèi)皮素-1（endothelin 1，ET-1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）等炎癥細(xì)胞因子在心臟中表達(dá)[6]。MI 后的炎性細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）合成，其機(jī)制是炎性細(xì)胞因子激活核轉(zhuǎn)錄因子kB（nuclear factor-kappa B，NF-kB）調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和NGF信號(hào)通路[7]。NGF 的合成和釋放可以引發(fā)心肌梗死交感神經(jīng)重構(gòu)。NGF 通過(guò)交感神經(jīng)元中的p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體和TrkA受體起作用，刺激軸突生長(zhǎng)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）是心肌梗死后心臟中NGF誘導(dǎo)的交感神經(jīng)再生所必需的[6]。

室性心律失常是心肌梗死后心臟性猝死的常見(jiàn)原因，交感神經(jīng)重構(gòu)會(huì)引發(fā)室性心律失常的發(fā)生[6]。因此，抑制交感神經(jīng)可以改善心肌梗死后交感神經(jīng)的重構(gòu)，并且降低疾病及猝死的發(fā)生率。目前，干預(yù)交感神經(jīng)重塑及其機(jī)制的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)，為MI后室性心律失常的治療和預(yù)防提供了一個(gè)新的方向。大量研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可以降低心臟交感神經(jīng)張力，減少室性心律失常的發(fā)生[8，9]。本研究團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，MI導(dǎo)致心功能顯著降低，有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)活化MI后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，NOS2）和神經(jīng)型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，NOS1）來(lái)恢復(fù)β3-腎上腺素能受體/β1-腎上腺素能受體（β3-adrenergic receptor/β1-adrenergic receptor，β3-AR/β1-AR）平衡并增加β3-AR表達(dá)，從而抑制心肌交感神經(jīng)重構(gòu)，有效改善MI 大鼠心臟功能[4]。炎癥反應(yīng)是MI后交感神經(jīng)重構(gòu)的一個(gè)關(guān)鍵方面，抗炎可以減輕MI 后交感神經(jīng)重構(gòu)[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，有氧運(yùn)動(dòng)可減少心衰患者血液中的炎癥因子的表達(dá)，表明有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心衰患者心臟的保護(hù)作用與其抗炎作用緊密相關(guān)[11]。新近文獻(xiàn)報(bào)道，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后轉(zhuǎn)基因鐮狀細(xì)胞小鼠中白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和ET-1 mRNA 表達(dá)減少，表明運(yùn)動(dòng)可以減輕這種全身性炎癥疾病狀態(tài)，運(yùn)動(dòng)具有抗炎作用[12]。另外，有氧運(yùn)動(dòng)減少了MI 大鼠左心室和比目魚(yú)肌中的干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β和TNF-α，證實(shí)了有氧運(yùn)動(dòng)抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)心臟和肌肉[13]。心肌梗死后有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)下調(diào)梗死灶周圍組織NGF 的表達(dá)和抑制核轉(zhuǎn)錄因子及其轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)的激活，減少了MI后心肌炎癥反應(yīng)及其連鎖效應(yīng)，最終抑制MI后交感神經(jīng)重構(gòu)改善心臟功能。

綜上，MI 后交感神經(jīng)的重構(gòu)是導(dǎo)致心臟交感神經(jīng)過(guò)度興奮、惡化心肌梗死的重要因素。有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)抑制交感神經(jīng)的重構(gòu)削弱交感神經(jīng)過(guò)度增生，達(dá)到改善心臟功能的效果。

1.2 副交感神經(jīng)調(diào)控與心臟功能變化

心臟副交感神經(jīng)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)起重要作用，心臟副交感神經(jīng)支配心臟的能力降低將使自主神經(jīng)失衡，是誘導(dǎo)心血管疾病惡化的重要因素。目前，有關(guān)心臟副交感神經(jīng)的研究主要是在心肌缺血后特定時(shí)間的神經(jīng)形態(tài)及其分布的改變，而對(duì)MI后副交感神經(jīng)重構(gòu)及運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)其的影響還需進(jìn)一步研究。

有文獻(xiàn)報(bào)道，MI 后副交感神經(jīng)的形態(tài)和分布發(fā)生了與交感神經(jīng)相似的變化[14]。在豬的心梗模型中發(fā)現(xiàn)，MI后發(fā)生了副交感神經(jīng)失支配的現(xiàn)象。大鼠急性心肌梗死可以引起交感神經(jīng)激活過(guò)度，降低了副交感神經(jīng)的張力，觀察膽堿能神經(jīng)分布后發(fā)現(xiàn)，心梗后右室副交感神經(jīng)纖維密度逐漸下降，與MI早期易發(fā)生心源性猝死的時(shí)間相對(duì)應(yīng)[14]，說(shuō)明自主神經(jīng)失衡與心源性猝死關(guān)系密切。另有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后交感神經(jīng)過(guò)度激活，副交感神經(jīng)活性降低，則心率變異性（heart rate variability，HRV）下降（自主神經(jīng)失衡），發(fā)生室性心律失常[15]。大量文獻(xiàn)表明，心梗后張力反射敏感性和心率變異性降低越大的患者，惡性心律失常和猝死的發(fā)生率就會(huì)明顯增加。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MI 后有氧運(yùn)動(dòng)可以提高心臟副交感神經(jīng)的興奮性同時(shí)降低交感神經(jīng)興奮水平，提示有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)交感神經(jīng)的抑制作用及對(duì)副交感神經(jīng)的活化效應(yīng)。老年心肌梗死患者早期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，運(yùn)動(dòng)貯量明顯提高，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)和心率變異性改善，心肌梗死猝死率及病死率降低，患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，生活質(zhì)量提高[16]。本研究團(tuán)隊(duì)先前已經(jīng)證實(shí)，有氧訓(xùn)練可提高大鼠心臟功能，上調(diào)膽堿能神經(jīng)和M2毒蕈堿乙酰膽堿受體（M2muscarinic acetylcholine receptor，M2receptor），推測(cè)有氧運(yùn)動(dòng)造成心臟功能的改變與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心臟副交感神經(jīng)調(diào)控能力改變有關(guān)[17]。而且，有氧運(yùn)動(dòng)可以逆轉(zhuǎn)高脂血癥導(dǎo)致的心肌膽堿能神經(jīng)和M2受體降低，活化副交感神經(jīng)，改善心臟功能[18]。并且有氧運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)心梗大鼠內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和下調(diào)心梗大鼠TNFα的表達(dá)，提高心臟負(fù)性肌力和降低炎癥反應(yīng)[5，19]。在此基礎(chǔ)上，最新研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)上調(diào)心肌梗死大鼠副交感神經(jīng)M2受體和α7煙堿乙酰膽堿受體（α 7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR），提高副交感神經(jīng)支配能力，進(jìn)而改善心臟功能（此數(shù)據(jù)尚未發(fā)表）。有氧運(yùn)動(dòng)激活α7nAChR 引發(fā)膽堿能抗炎途徑，導(dǎo)致心梗大鼠TNF-α的表達(dá)降低。據(jù)報(bào)道α7nAChR 在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖中上調(diào)，并且α7nAChR 敲除的小鼠血管生成減弱[20]。推斷運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)α7nAChR 促進(jìn)血管生成，從而恢復(fù)壓力反射功能，尤其是迷走神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而改善心臟功能。運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)心臟中的神經(jīng)型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）和eNOS，從而引起大鼠心臟中M2受體基因的表達(dá)增加，此機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)提高副交感神經(jīng)活性的重要因素[21，22]。有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)提高大鼠副交感神經(jīng)張力和增強(qiáng)副交感神經(jīng)抗炎效應(yīng)來(lái)改善MI 心功能。有氧運(yùn)動(dòng)作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

心肌梗死的惡化常伴隨著心臟副交感神經(jīng)支配的降低或失活，有氧運(yùn)動(dòng)作為有效提高心臟副交感神經(jīng)的干預(yù)措施，對(duì)于心肌梗死患者的康復(fù)意義重大。有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管疾病患者副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)影響的深入研究將為從副交感神經(jīng)的角度預(yù)防和治療心肌梗死提供新的思路和靶點(diǎn)。

2 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌梗死心臟線粒體自噬調(diào)控的生物學(xué)機(jī)制

線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)對(duì)于維持線粒體功能至關(guān)重要。在細(xì)胞器水平上，包括線粒體生物合成，融合和裂變，自噬。細(xì)胞通過(guò)自噬機(jī)制選擇性地降解線粒體的途徑稱為線粒體自噬。

正常情況下，心肌細(xì)胞的自噬水平很低。在動(dòng)物心肌梗死模型中，自噬增強(qiáng)，自噬體標(biāo)記物微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3Ⅱ（microtubule-associated protein 1 light chain 3Ⅱ，LC3Ⅱ）、P62 和組織蛋白酶D 表達(dá)均上調(diào)；自噬在心肌梗死1周后顯著激活，在心肌梗死后3周形成自噬體[23]。研究顯示，在心肌梗死過(guò)程中，自噬的調(diào)控主要是通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）來(lái)激活并控制的，AMPK 被磷酸化后激活自噬通路，致使自噬反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞的存活[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在心梗早期階段，AMPK/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路激活，自噬上調(diào)，從而維持心肌細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，改善心臟功能[25]。心肌梗死可以誘發(fā)氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的大量產(chǎn)生，進(jìn)而引起自噬；ROS可以介導(dǎo)自噬生成過(guò)程中的各個(gè)信號(hào)通路，是自噬的主要誘導(dǎo)者[26-28]。心肌梗死再灌注階段通過(guò)Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase class Ⅲ，ClassⅢPI3K）/Beclin1 途徑進(jìn)一步激活自噬，Beclin1 過(guò)度激活，心肌細(xì)胞自噬大量上調(diào)，這會(huì)抑制自噬小體和溶酶體的融合，所以形成的自噬體增多并不能被及時(shí)清除而聚集在胞質(zhì)內(nèi)，自噬流被明顯抑制，最終啟動(dòng)凋亡通路，造成細(xì)胞死亡，引起心臟收縮功能障礙最終導(dǎo)致心力衰竭[25]。雖然自噬標(biāo)記物Beclin1的表達(dá)增多會(huì)過(guò)度激活自噬，對(duì)心肌細(xì)胞起到損傷作用，但具體的信號(hào)通路需要繼續(xù)研究證實(shí)。新近研究得出，心肌梗死導(dǎo)致大鼠心力衰竭，自噬流和線粒體功能受損[29]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，大鼠心肌梗死后LC3II/微管相關(guān)蛋白1輕鏈3I（microtubule-associated protein 1 light chain 3I，LC3I）的水平升高，心肌線粒體和自噬小體的數(shù)目增加，Parkin活性的降低導(dǎo)致線粒體自噬流障礙以及正常形態(tài)破壞[30]。MI后衰老心臟的線粒體自噬信號(hào)相關(guān)蛋白LC3II 和P62 上調(diào)以及假定激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin表達(dá)抑制。PINK1/Parkin的低表達(dá)表明LC3II和P62蛋白水平的積累來(lái)自LC3Ⅱ轉(zhuǎn)換的抑制，暗示自噬體降解阻斷[31]。在心梗后不同的階段，自噬會(huì)發(fā)揮不同的效應(yīng)。心梗前期，激活的自噬對(duì)心肌是有利的，而自噬后期，過(guò)度激活的自噬會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。所以自噬在心肌梗死中所起的作用存在很大爭(zhēng)議。自噬是將來(lái)預(yù)防和治療心臟疾病的潛在途徑，尋找有效的手段調(diào)控線粒體自噬，可能是防治心肌梗死的新策略。

有氧運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)心肌梗死后的過(guò)度激活的自噬，對(duì)于預(yù)防和治療心血管疾病有重要參考價(jià)值。有文獻(xiàn)報(bào)道，有氧運(yùn)動(dòng)顯著降低家兔MI組中的LC3Ⅱ表達(dá)，并且導(dǎo)致MI 組中LC3Ⅱ與LC3Ⅰ的比例較低，但并未改變假手術(shù)組的比例，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)改善了MI 兔的心臟功能，促進(jìn)心肌梗死后堆積的自噬體的降解[32]。又有數(shù)據(jù)顯示，短時(shí)間運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)老年心梗小鼠線粒體自噬標(biāo)志物，包括激活PINK1/Parkin 表達(dá)以及降低LC3Ⅱ和P62 水平，PINK1 將Parkin 募集到線粒體，引發(fā)線粒體自噬[31]。最近發(fā)現(xiàn)小鼠在心肌梗死后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，能改善心臟自噬流，之后線粒體數(shù)量減少；運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)線粒體裂變?nèi)诤掀胶夂妥允闪鱽?lái)改善線粒體質(zhì)量控制，從而改善MI 小鼠心臟功能[29]。有數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以減少小鼠心肌梗塞面積并減輕心梗急性期心肌細(xì)胞凋亡和自噬，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。此外，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善心肌葡萄糖和脂質(zhì)代謝，并進(jìn)一步增強(qiáng)心梗小鼠的線粒體生物合成，伴隨著過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）的激活[33]。進(jìn)一步了解運(yùn)動(dòng)對(duì)心梗心臟保護(hù)作用的分子機(jī)制可能對(duì)于開(kāi)發(fā)新的藥物策略挽救心梗急性期的心臟功能具有重要作用。

大量研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)在心梗后可起到保護(hù)心肌的作用，盡管其中機(jī)制還有待繼續(xù)研究[34-38]。有氧運(yùn)動(dòng)改善心肌梗死后線粒體自噬，其機(jī)制是否與AMPK/mTOR 通路、Beclin1 和classIIIPI3k/Beclin1 途徑相關(guān)目前還未有文獻(xiàn)報(bào)道。最新研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506結(jié)合蛋白8（FKBP8）和微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3A（microtubule-associated protein 1 light chain 3A，LC3A）的異位共表達(dá)導(dǎo)致以Parkin 非依賴性方式的線粒體自噬[39]。而有氧運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)上調(diào)FKBP8蛋白的表達(dá)從而促進(jìn)心肌梗死受損線粒體自噬增加還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，這需要后續(xù)進(jìn)一步研究，可能為心梗心臟的防治提供新的靶點(diǎn)。

3 副交感神經(jīng)刺激（有氧運(yùn)動(dòng)）調(diào)節(jié)線粒體自噬改善心梗心臟功能

有文獻(xiàn)報(bào)道，副交感神經(jīng)刺激可以誘導(dǎo)心肌缺血中的M3 毒蕈堿乙酰膽堿受體（M3 muscarinic acetylcholine receptor，M3R）/CaMKKβ激酶/AMPK 途徑改善線粒體動(dòng)力學(xué)和功能，表明刺激副交感神經(jīng)可以上調(diào)其受體改善線粒體功能[40]。另外，副交感神經(jīng)刺激上調(diào)乙酰膽堿（acetylcholine ，ACh）活性，促進(jìn)缺血心肌線粒體生物合成及功能，表明副交感神經(jīng)刺激上調(diào)的ACh 與缺血心肌線粒體功能改善關(guān)系密切[41]。副交感神經(jīng)遞質(zhì)ACh 通過(guò)毒蕈堿乙酰膽堿受體（Muscarinic acetylcholine receptor，MAChR）激 活A(yù)MPK/mTOR 通路，上調(diào)低氧/復(fù)氧后自噬數(shù)量和功能[42]。還有研究顯示，ACh 通過(guò)M2受體和PINK1/Parkin 信號(hào)通路誘導(dǎo)缺氧/復(fù)氧損傷的細(xì)胞中的線粒體自噬增加，清除受損線粒體[43]。PINK1是一種線粒體蛋白，在線粒體去極化后被募集并保留在線粒體外膜上，導(dǎo)致Parkin 轉(zhuǎn)位到細(xì)胞器。一旦進(jìn)入線粒體，Parkin 泛素化外膜蛋白，導(dǎo)致自噬蛋白的募集，隨后線粒體自噬。PINK1 介導(dǎo)的泛素磷酸化可激活Parkin，從而擴(kuò)增這一過(guò)程[44]。α 7nAChR 的激活，促進(jìn)心肌缺血大鼠中JAK2/Bcl-2 和PI3K/Bcl-2 級(jí)聯(lián)改善Beclin1 相關(guān)的自噬功能障礙，從而減輕心肌缺血中的心臟損傷[45]。心梗降低副交感神經(jīng)活性，而有氧運(yùn)動(dòng)可以激活副交感神經(jīng)，推測(cè)有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)ACh和副交感神經(jīng)受體及其信號(hào)通路促進(jìn)心梗心臟線粒體自噬，改善心臟功能（圖1）。線粒體自噬是改善心肌梗死的不可替代的靶點(diǎn)，有氧運(yùn)動(dòng)刺激副交感神經(jīng)神經(jīng)活性對(duì)心梗心臟線粒體自噬的調(diào)控作用還需要大量的研究。

圖1 副交感神經(jīng)刺激（有氧運(yùn)動(dòng)）調(diào)節(jié)缺血心肌自噬改善心臟功能

運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的副交感神經(jīng)改變對(duì)線粒體自噬的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，進(jìn)一步探究運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)副交感神經(jīng)調(diào)控線粒體的具體機(jī)制和中心環(huán)節(jié)，將為心肌梗死心臟損傷的臨床預(yù)防和治療提供新的思路，具有重大臨床價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

4 研究展望

綜上所述，心肌梗死后神經(jīng)、線粒體在惡性室性心律失常和猝死的發(fā)生中起重要作用。運(yùn)動(dòng)保護(hù)梗死后心臟的機(jī)制與降低交感神經(jīng)興奮性和提高副交感神經(jīng)興奮性、調(diào)節(jié)線粒體自噬水平密切相關(guān)（圖2）。除此之外，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心梗心臟的保護(hù)作用還與減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、舒張心臟血管及促進(jìn)梗死區(qū)微血管再生等有關(guān)。本團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期系統(tǒng)從事運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌梗死保護(hù)的分子機(jī)制研究，獲得一些重要成果，如有氧運(yùn)動(dòng)改善腸系膜動(dòng)脈收縮/舒張功能，降低心肌梗死大鼠胰島素抵抗[46]，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練激活神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1/ErbB）信號(hào)促進(jìn)心梗大鼠模型中的心臟修復(fù)等[47]。

近年來(lái)，探討心磷脂?；D(zhuǎn)移酶1（Acyl-CoA：lysocardiolipinacyltransferase-1，ALCAT1）與線粒體自噬和代謝改變的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)[48]。有氧運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)調(diào)節(jié)心肌梗死心臟ALCAT1進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體自噬和代謝水平，對(duì)于心肌梗死的預(yù)防和治療來(lái)說(shuō)是一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域。關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)抑制ALCAT1改善心梗心臟的分子機(jī)制以及提高心臟副交感神經(jīng)功能的具體機(jī)制的深入研究將對(duì)篩選治療心肌梗死的有效靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。有文獻(xiàn)報(bào)道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的增加可以導(dǎo)致線粒體自噬和代謝發(fā)生紊亂[49]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）在脂質(zhì)代謝中起調(diào)節(jié)作用[50]。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與脂質(zhì)代謝和心血管病變的病理生理反應(yīng)。這提示，抑制ERS可能改善脂代謝紊亂并降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。而有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激具有很好的抑制作用，但具體機(jī)制不詳。心肌缺血后ERS 有三條凋亡途徑：CHOP、caspase-12及JNK激活，有氧運(yùn)動(dòng)改善心臟功能是否與運(yùn)動(dòng)抑制ERS 的三條凋亡途徑激活有關(guān)，還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，此方面的研究有待進(jìn)一步深入。ALCAT1可以導(dǎo)致線粒體損傷，進(jìn)而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，有氧運(yùn)動(dòng)抑制ALCAT1 進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激阻止心肌梗死的惡化，這可能是預(yù)防治療心血管疾病的一個(gè)關(guān)鍵突破口。

圖2 心肌梗死及有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后心臟神經(jīng)重構(gòu)、線粒體自噬相關(guān)蛋白和信號(hào)分子的變化