自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療肝腎陰虛型更年期綜合征的療效及影響?

崔翠林，李 焱，劉銀姣

(河南中醫(yī)藥大學(xué)一附院,鄭州 450003)

更年期綜合征(menopausal syndrome，MPS)也稱(chēng)絕經(jīng)綜合征，是婦女在絕經(jīng)前后由于卵巢功能衰退、雌激素水平波動(dòng)或減少所致的一系列自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，并伴有軀體、精神、心理癥狀的一組證候[1]。患者臨床表現(xiàn)主要有性活動(dòng)力下降、性器官萎縮或衰老、月經(jīng)稀少或停止、潮熱出汗、情緒波動(dòng)大、心情郁悶、失眠早醒、疲倦乏力等。MPS具有發(fā)病率高、表現(xiàn)多樣性等特點(diǎn)，癥狀輕微者無(wú)需治療可自行恢復(fù)，嚴(yán)重時(shí)可對(duì)其生活質(zhì)量造成不良影響，故早期有效、合理防治對(duì)延緩病情進(jìn)展及改善預(yù)后意義重大[2]。臨床常選用激素補(bǔ)充治療以緩解因雌激素降低所致更年期癥狀，從而改善生活質(zhì)量。戊酸雌二醇是臨床治療MPS的首選藥物，本品能補(bǔ)充機(jī)體降低的雌激素，繼而迅速緩解患者癥狀，但難以從根本上消除病因，且長(zhǎng)期使用副作用較大，因而限制其臨床應(yīng)用[3-5]。

本研究以我院2016年6月至2017年6月收治的MPS患者為研究對(duì)象，探討肝腎陰虛型MPS應(yīng)用自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療的臨床效果及對(duì)患者內(nèi)分泌功能、骨代謝生化指標(biāo)和生活質(zhì)量的影響，以期指導(dǎo)MPS的臨床用藥，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年6月至2017年6月收治的肝腎陰虛型MPS患者94例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。觀(guān)察組47例，年齡(48.2±5.3)歲，病程(12.3±1.4)個(gè)月，其中絕經(jīng)18例，紊亂29例。觀(guān)察組47例，年齡(49.3±4.4)歲，病程(11.8±1.9)個(gè)月，其中絕經(jīng)20例，紊亂27例，2組基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)中制定的MPS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：月經(jīng)周期紊亂；出現(xiàn)抑郁、煩躁、憂(yōu)慮等精神癥狀；血清激素水平紊亂；出現(xiàn)潮熱、出汗等血管舒縮癥狀。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診療標(biāo)準(zhǔn)與方劑選用》(戴慎等主編，2001年版)中肝腎陰虛證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]：主癥：經(jīng)型先期，量多色紅或淋漓不絕，烘熱汗出，煩躁易怒；次癥：口干便艱，失眠多夢(mèng)，胸悶腹脹，腰膝酸痛，尿頻尿急，頭暈耳鳴；舌脈象：舌質(zhì)紅，舌苔薄白，脈細(xì)數(shù)。主癥必備并參考次癥、舌脈象方可確診。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上MPS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡42～55歲；病程≤36個(gè)月；月經(jīng)紊亂>3個(gè)月或閉經(jīng)3～12個(gè)月；陰道分泌物減少；自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)；入組前3個(gè)月內(nèi)未有精神心理治療及雌激素、孕激素、鈣劑和相關(guān)中藥、中成藥等治療史。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有雌激素應(yīng)用禁用和慎用的患者；子宮及卵巢全切除者。

1.2 方法

對(duì)照組：給予戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130009)治療，口服每次1 mg，每日1次；對(duì)有子宮要求來(lái)月經(jīng)者，連服21 d戊酸雌二醇，后10 d加服地屈孕酮片10 mg，每日2次；月經(jīng)來(lái)潮后接著服第2個(gè)療程，方法同第1個(gè)療程。對(duì)有子宮不要求來(lái)月經(jīng)者，口服戊酸雌二醇基礎(chǔ)上加服地屈孕酮片10 mg，每日1次。觀(guān)察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療：熟地黃25 g，山茱萸15 g，山藥15 g，杜仲9 g，澤瀉9 g，白芍9 g，枸杞9 g，牡丹皮9 g，白茯苓9 g，女貞子9 g，每日1劑，文火煎煮，每劑2袋，每袋100 mL，真空無(wú)菌包裝，早晚溫服，隨癥加減，以上煎煮操作由我院煎藥室統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化制作。失眠多夢(mèng)甚者加柏子仁10 g,腰膝酸痛甚者加牛膝10 g,燥熱胸悶甚者加黃柏10 g,氣虛乏力甚者加黃芪10 g,2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.2 內(nèi)分泌功能檢測(cè) 所有患者均于治療前及治療3個(gè)月后清晨采集空腹靜脈血6 ml，均分2份(3 ml/份)，離心后取上清液保存于-80 ℃冰箱中；儀器選用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(羅氏，型號(hào)cobase 411)，應(yīng)用發(fā)光免疫法檢測(cè)血清雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)及黃體生成素(LH)含量，試劑盒購(gòu)自德國(guó)羅氏公司。

1.3.3 骨代謝生化指標(biāo)測(cè)定 儀器選用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞，型號(hào)BS-380)，采用免疫放射法分析血清鈣(Ca)、骨鈣素(BGP)和堿性磷酸酶(ALP)濃度，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)分 運(yùn)用更年期生活質(zhì)量評(píng)分量表(MRS)[9]和漢密頓抑郁量表(HAMD)[10]進(jìn)行評(píng)估。MRS共包括睡眠障礙、心臟癥狀等11個(gè)條目，各條目分為0～4分5個(gè)等級(jí)，得分為各條目得分之和，總分44分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越低；HAMD共包含抑郁情緒、軀體性焦慮等17個(gè)條目，各條目根據(jù)嚴(yán)重程度分為0～4分，總分68分，得分越高說(shuō)明精神狀況越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效

表1顯示，觀(guān)察組治療3個(gè)月后總有效率為91.5%(43/47)，較對(duì)照組明顯升高[76.6%(36/47)，P<0.05]。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

注：與觀(guān)察組比較：*P<0.01

2.2 內(nèi)分泌功能指標(biāo)

表2顯示，2組治療后血清 E2濃度較治療前均顯著上升(P<0.01)，F(xiàn)SH、LH含量均顯著減少(P<0.01)，觀(guān)察組改善更顯著(P<0.01)。

表2 2組內(nèi)分泌功能指標(biāo)比較

注：與觀(guān)察組比較：*P<0.01

2.3 骨代謝生化指標(biāo)

表3顯示，與治療前比較，2組治療后血清Ca、BGP含量均顯著增加(P<0.01)，血清ALP水平均顯著下降(P<0.01)，且觀(guān)察組改善更顯著(P<0.01)。

表3 2組患者骨代謝生化指標(biāo)比較

注：與觀(guān)察組比較：*P<0.01

2.4 MRS、HAMD評(píng)分

表4顯示，2組治療后MRS、HAMD評(píng)分較治療前均顯著減少(P<0.01)，且觀(guān)察組下降更顯著(P<0.01)。

3 討論

MPS病因復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為MPS一般是由社會(huì)、心理、生物、環(huán)境等多種因素相互作用所致。MPS發(fā)病機(jī)制與卵巢、下丘腦、垂體平衡反饋功能紊亂有關(guān)，引起內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)失調(diào)，繼而出現(xiàn)失眠多夢(mèng)、潮熱出汗等更年期癥狀[11]。目前臨床治療原則以調(diào)節(jié)機(jī)體雌性激素水平、舒暢情緒、提高生活質(zhì)量為主。激素補(bǔ)充療法是當(dāng)前治療MPS的重要手段，其中戊酸雌二醇為常用的天然雌激素，與人體自身雌激素完全相同。

表4 2組患者M(jìn)RS、HAMD評(píng)分比較(分，

注：與觀(guān)察組比較：*P<0.01

更年期綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“臟燥”“郁證”等范疇，本病為本虛標(biāo)實(shí)之證。婦女進(jìn)入圍絕經(jīng)期，肝腎虧虛為本虛，情志不遂、肝氣郁結(jié)為標(biāo)實(shí)；絕經(jīng)期前后腎氣虧虛，精血不足、脾虛氣血生化無(wú)源，陰陽(yáng)失衡，虛熱上擾、肝血不足、調(diào)達(dá)不利致使情志不暢、沖任不通[12]，故肝腎陰虛、精血不足是引發(fā)MPS的中醫(yī)重要病因病機(jī)，其治則應(yīng)以滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血柔肝為主。本研究觀(guān)察組秉承辨證施治的原則采用自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療，方中熟地黃有滋補(bǔ)肝腎、益精填髓之功效，山茱萸能收斂固澀、補(bǔ)益肝腎，二者共為君藥，滋補(bǔ)腎陰、溫陽(yáng)固元、疏肝解郁；杜仲具補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)健筋骨之效，山藥健脾養(yǎng)胃、益肺補(bǔ)腎后天補(bǔ)先天，澤瀉利水滲濕，白芍有養(yǎng)血柔肝、緩中止痛之效，枸杞補(bǔ)腎益精、養(yǎng)血安神，此五者共為臣藥；白茯苓可健脾寧心安神，牡丹皮能清熱涼血、活血化瘀，女貞子補(bǔ)腎滋陰、養(yǎng)肝明目共為佐使藥?？v觀(guān)全方可共奏滋補(bǔ)腎陰、養(yǎng)血柔肝之功效，正好契合肝腎陰虛型MPS的中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。

本研究顯示，與僅采取戊酸雌二醇治療的對(duì)照組(76.6%)比較，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療的觀(guān)察組治療3個(gè)月后總有效率達(dá)91.5%，明顯升高；提示肝腎陰虛型MPS加用自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療對(duì)緩解患者癥狀體征更有幫助，整體效果更佳。究其原因，可能與本經(jīng)驗(yàn)方在中醫(yī)經(jīng)方六味地黃丸的基礎(chǔ)上加用杜仲、白芍、女貞子等滋陰養(yǎng)肝類(lèi)中藥材，故而本中藥湯劑會(huì)更加注重更年期綜合征肝腎陰虛證患者素體整體及局部的關(guān)系，促使患者腎精虧損、肝血不足之象得以調(diào)理，實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治密切相關(guān)。此外MPS患者易出現(xiàn)煩躁易怒、失眠多夢(mèng)等癥狀，對(duì)其生存質(zhì)量造成不良影響。本研究與對(duì)照組治療后比較，觀(guān)察組同期MRS和HAMD評(píng)分均明顯更低，說(shuō)明采取自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療在減輕MPS患者抑郁、焦躁等不良情緒和提高生活質(zhì)量上更具優(yōu)勢(shì)，分析原因可能與自擬方中白芍、枸杞等中藥材的提取物具有調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平、消除氣郁等藥理作用有關(guān)[13-14]。

MPS患者由于卵巢功能衰退、內(nèi)源性雌激素分泌減少，致使骨重建失衡、骨形成降低，出現(xiàn)血清中Ca量下降，從而增加骨質(zhì)疏松發(fā)病率。BGP和ALP均是由成骨細(xì)胞分泌的一種活性多肽，參與機(jī)體骨代謝，其血清含量可反映成骨細(xì)胞活性狀態(tài)。本研究中觀(guān)察組治療后血清Ca、BGP含量較對(duì)照組同期均顯著更高，血清ALP濃度均顯著更低，提示MPS患者另予以自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯輔助治療在調(diào)節(jié)機(jī)體骨代謝方面優(yōu)勢(shì)更突出。這可能與本自擬方中熟地黃有效成分梓醇具有抑制骨膠原蛋白分解、刺激成骨細(xì)胞、加快Ca和磷吸收等作用，杜仲提取液能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、成骨等機(jī)制有關(guān)[15-16]。E2是卵巢成熟濾泡分泌的一種自然雌激素，可維持機(jī)體下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的平衡狀態(tài)。FSH和LH是由腦垂體合成并分泌的激素，作用于卵巢能促進(jìn)E2分泌。既往研究[17]顯示，MPS患者卵巢功能衰退、E2、FSH等水平波動(dòng)較大，F(xiàn)SH和LH表達(dá)增強(qiáng)，E2表達(dá)水平下調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列更年期癥狀。本研究中觀(guān)察組同期血清E2含量較對(duì)照組治療后均顯著更

高，血清FSH、LH濃度均顯著更低；提示中醫(yī)辨證輔助療法更有助于調(diào)節(jié)MPS患者下丘腦-垂體-卵巢性腺軸，改善內(nèi)分泌功能?，F(xiàn)代藥理研究[18]證實(shí)，本經(jīng)驗(yàn)方中山茱萸的有效成分多糖具有提高性激素水平、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)功能等藥理作用，這可能亦是本自擬方劑發(fā)揮增效調(diào)節(jié)MPS患者內(nèi)分泌功能的關(guān)鍵因素之一。

綜上所述，肝腎陰虛型MPS應(yīng)用自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療能有效改善患者癥狀，調(diào)控機(jī)體內(nèi)分泌功能和骨代謝狀態(tài)，提高生活質(zhì)量療效顯著。但對(duì)于自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯的具體作用機(jī)制及長(zhǎng)期療效和安全性，仍有待臨床更多研究進(jìn)一步論證與分析。