肝癌分子靶向藥物及免疫抑制劑治療的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

周晨 劉家成 石欽 鄭傳勝 熊斌

作為全球癌癥發(fā)病率第6位，死亡率第3位的惡性腫瘤，肝癌在臨床和科學(xué)研究中一直備受關(guān)注[1]。肝癌發(fā)病隱匿且發(fā)展迅速，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病情就已經(jīng)進(jìn)展到中晚期，喪失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)[2]。2007年，索拉非尼作為抗血管生成的分子靶向藥物開(kāi)啟了肝癌分子靶向治療的大門(mén)，是中晚期肝癌治療的巨大進(jìn)步[3]。盡管索拉非尼給肝外擴(kuò)散和血管侵犯的患者提供了更多的選擇，也在一定程度上實(shí)現(xiàn)了中晚期肝癌患者的長(zhǎng)期生存。但由于其反應(yīng)率低和并發(fā)癥等原因，全球一直在試圖開(kāi)發(fā)新的能夠替代甚至超越索拉非尼的抗血管生成分子靶向藥物。在隨后的近十年內(nèi)，針對(duì)肝細(xì)胞癌的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，盡管有很多藥物在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出卓越的肝癌治療效果，但在Ⅲ期臨床試驗(yàn)上并未取得成功[4]。不過(guò)隨著對(duì)肝癌發(fā)病機(jī)制、信號(hào)通路以及潛在治療靶點(diǎn)研究的深入，在過(guò)去的兩年時(shí)間里，瑞戈非尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗已成功地在臨床試驗(yàn)中取得較好的研究成果而脫穎而出，并投入臨床使用[5]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合索拉非尼治療的療效于2018年也首次被證實(shí)[6]。而最近，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于肝癌治療，許多Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行，不僅可以使用納武單抗、派姆單抗、替雷利珠單抗進(jìn)行單藥治療，還可與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑或分子靶向藥物進(jìn)行聯(lián)合治療[7]。本文就新出現(xiàn)的抗血管分子靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌的現(xiàn)狀、尚待解決的難點(diǎn)及未來(lái)發(fā)展的方向進(jìn)行綜述。

一、分子靶向藥物

肝癌是富血供實(shí)體瘤，血管生成在其生長(zhǎng)、發(fā)展和預(yù)后中發(fā)揮了重要作用[8]。以抗血管生成為靶點(diǎn)的藥物成了介入放射學(xué)治療肝癌的重要手段，其目的是抑制新的血管生成或破壞現(xiàn)有的腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)，這兩者都能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因缺血缺氧而死亡[9]。自2007年索拉非尼被批準(zhǔn)為晚期肝癌一線用藥后，多種抗血管分子靶向藥涌現(xiàn)出來(lái)，并陸續(xù)展開(kāi)科研試驗(yàn)[10]，如布立尼布（Brivanib）[11]、舒尼替尼（Sunitinib）[12]、利尼伐尼（Linifanib）[13]、依維莫司（Everolimus）[14]、Tivantinib（ARQ 197）[15]和阿西替尼（Axitinib）[16]等，然而其在抑制肝癌的發(fā)展方面卻作用甚微，并沒(méi)有出現(xiàn)令人欣喜的結(jié)果。不過(guò)，最近一些新的靶向藥物在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到了積極的結(jié)果，在治療晚期肝癌方面取得了重大突破，分子靶向藥聯(lián)合TACE、化療、免疫治療等方式也給人們提供了更多的選擇，這也加速了分子靶向藥物的臨床開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。下面將詳細(xì)介紹相關(guān)藥物及其臨床試驗(yàn)。

（一）索拉非尼

索拉非尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，其通過(guò)抑制 C-Raf、野生型B-Raf和突變體 BRafV600E的絲氨酸/蘇氨酸激酶進(jìn)而阻斷RAF/MEK/ERK通路的下游傳導(dǎo)，來(lái)抑制腫瘤增殖，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。同時(shí)它能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1-3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）和上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），因此索拉非尼不僅能直接抑制腫瘤的生長(zhǎng)，還能通過(guò)抑制腫瘤血管生成而起到間接抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效果[17]。索拉非尼是全球首個(gè)治療晚期肝癌的靶向藥物，是當(dāng)前公認(rèn)的無(wú)法手術(shù)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肝癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

兩項(xiàng)全球范圍的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SHARP試驗(yàn)和亞太試驗(yàn)）結(jié)果顯示，索拉非尼與安慰劑相比顯著延長(zhǎng)了肝癌患者的總生存時(shí)間（OS），成為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)療法[18-19]。然而此后對(duì)比索拉非尼與安慰劑預(yù)防肝癌治療后復(fù)發(fā)的實(shí)驗(yàn)（STORM試驗(yàn)）未能成功，此試驗(yàn)表明索拉非尼在肝細(xì)胞癌切除或消融后的輔助治療中并不是一種有效的干預(yù)手段[20]。3項(xiàng)TACE聯(lián)合索拉非尼的前瞻性研究，即Post-TACE試驗(yàn)（日本和韓國(guó)患者的Ⅲ期試驗(yàn)）[21]，SPACE試驗(yàn)（索拉非尼聯(lián)合D-TACE與安慰劑聯(lián)合DTACE的Ⅱ期試驗(yàn)）[22]和TACE 2試驗(yàn)（索拉非尼聯(lián)合D-TACE的Ⅲ期試驗(yàn)）[23]，也均未能證明索拉非尼聯(lián)合TACE能使肝癌患者獲益（表1）。

在此期間，有學(xué)者提出TACE聯(lián)合索拉非尼能夠抑制肝癌患者門(mén)靜脈被侵犯[24]，這給研究者們帶來(lái)了新的希望。直到日本的Kudo等[6]教授使用新的基于TACE不可治愈進(jìn)展的研究終點(diǎn)開(kāi)展了TACTICS研究，才首次證實(shí)了TACE聯(lián)合索拉非尼比單獨(dú)使用TACE具有更好的臨床療效（表1）。該試驗(yàn)旨在評(píng)估TACE聯(lián)用索拉非尼對(duì)比單用TACE治療肝細(xì)胞癌的療效與安全性，其設(shè)計(jì)最大的創(chuàng)新之處在于將患者繼續(xù)接受TACE和索拉非尼直到他們對(duì)TACE耐受或進(jìn)展定義為T(mén)ACE不可治愈的疾病狀態(tài)，而當(dāng)出現(xiàn)不可治愈的肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展、肝功能Child-Pugh C級(jí)、主要血管侵犯或肝外擴(kuò)散而不能進(jìn)行TACE時(shí)，這種狀態(tài)被稱(chēng)為“TACE無(wú)法治愈”。在TACTICS試驗(yàn)中，TACE聯(lián)合索拉非尼的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）明顯優(yōu)于單獨(dú)使用TACE的人群（25.2個(gè)月vs.13.5個(gè)月）。

值得注意的是，TACTICS試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組患者接受索拉非尼的平均時(shí)間為38.7周，相比之下，在之前的TACE聯(lián)合索拉非尼的相關(guān)試驗(yàn)中，索拉非尼的中位持續(xù)時(shí)間為17～21周，治療直到患者出現(xiàn)TACE不可治愈進(jìn)展，而不是標(biāo)準(zhǔn)的疾病進(jìn)展，肯定會(huì)延長(zhǎng)索拉非尼的用藥時(shí)間，這是一次很好的改變。該試驗(yàn)表明，早、中期患者是聯(lián)合治療的獲益人群，這類(lèi)患者采用索拉非尼聯(lián)合TACE治療能進(jìn)一步提高治療效果。此外，索拉非尼需要盡早與TACE聯(lián)合，這也與當(dāng)前2017版“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”建議索拉非尼在Ⅱb期開(kāi)始聯(lián)合的推薦意見(jiàn)一致。

（二）樂(lè)伐替尼

樂(lè)伐替尼也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，它能夠選擇性地抑制參與腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的受體[如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）a、KIT、RET 等）[25]。樂(lè)伐替尼比索拉非尼作用的靶點(diǎn)更集中、抑制作用更強(qiáng)[26]。在治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)上也顯示出了良好的結(jié)果：疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為7.4個(gè)月，OS為18.7 個(gè)月[27]。

Ⅲ期臨床研究REFLECT試驗(yàn)結(jié)果提示樂(lè)伐替尼作為晚期肝癌的一線治療藥物的療效不劣于索拉非尼，并且顯示出有延長(zhǎng)肝癌患者生存時(shí)間的趨勢(shì)[28]（表1）。樂(lè)伐替尼組患者的OS為13.6個(gè)月，索拉非尼組為12.3個(gè)月，而樂(lè)伐替尼在PFS、TTP、客觀緩解率（ORR）方面均取得了顯著改善[29]。從而證明樂(lè)伐替尼的抗腫瘤效果顯著優(yōu)于索拉非尼，在治療肝癌患者的安全性及藥物不良反應(yīng)方面，樂(lè)伐替尼與索拉非尼無(wú)顯著差異。而如果將甲胎蛋白水平作為一種分層因子，這一全球試驗(yàn)可能會(huì)顯示出更好的優(yōu)越性[30]。

表1 晚期肝癌的三期臨床試驗(yàn)

在索拉非尼問(wèn)世10年后，樂(lè)伐替尼成為繼索拉非尼之后被批準(zhǔn)用于肝癌一線治療的第二種靶向藥物，標(biāo)志著晚期肝癌的系統(tǒng)性治療取得了重大突破。眾所周知，我國(guó)是乙肝大國(guó)，因乙肝感染所引起的肝癌占總數(shù)的90%以上，而此前索拉非尼的臨床研究顯示其對(duì)乙型肝癌的治療效果不佳[31]。關(guān)于樂(lè)伐替尼Ⅲ期臨床REFLECT試驗(yàn)的結(jié)果顯示，樂(lè)伐替尼對(duì)中國(guó)乙肝肝癌患者的有效性明顯優(yōu)于索拉非尼[31]，這使得該研究的成功對(duì)于亞洲尤其是中國(guó)肝癌患者的意義更重大，為中國(guó)肝癌患者帶來(lái)了福音。

（三）瑞戈非尼

作為一種新型的口服多激酶抑制劑，瑞戈非尼通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和外周細(xì)胞的多個(gè)激酶來(lái)抑制腫瘤形成、血管新生和腫瘤微環(huán)境形成，從而發(fā)揮多重抗腫瘤作用，其抑制的激酶包括：與血管、淋巴管生成相關(guān)的VEGFR1-3、血管生成素受體Tie2、FGFR、PDGFR-β以及與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的KIT、RET、BRAF三種原癌激酶[32]。由于其分子結(jié)構(gòu)與索拉非尼幾乎相同，這使得其具有與索拉非尼非常相似的毒性特征。

有項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估瑞戈非尼對(duì)索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期肝癌患者的安全性和有效性，結(jié)果顯示效果良好[33]。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RESORCE試驗(yàn)）入組了索拉非尼治療進(jìn)展后的肝癌患者，結(jié)果顯示瑞戈非尼對(duì)比安慰劑顯著延長(zhǎng)了患者的 OS：10.6個(gè)月vs.7.8個(gè)月（P<0.001），PFS和TTP也得到了明顯的改善[34]。瑞戈非尼成為首個(gè)在二線治療中與安慰劑相比顯示有效的藥物[35]。2017年12月，我國(guó)正式批準(zhǔn)將其作為肝癌治療的二線用藥。

RESORCE試驗(yàn)的結(jié)果還顯示，索拉非尼-瑞格非尼序貫治療可使患者得到更良好的生存時(shí)間（序貫治療26.0個(gè)月vs.安慰劑19.2個(gè)月）[36]。26個(gè)月的生存時(shí)間幾乎可與中期肝癌行常規(guī)TACE后的生存時(shí)間結(jié)果相媲美[37]。這意味著在晚期肝癌患者中使用索拉非尼-瑞格非尼序貫療法可以獲得與TACE治療相同的效果。這也給重新評(píng)估開(kāi)始使用索拉非尼的適當(dāng)時(shí)機(jī)提供了新的依據(jù)。

（四）卡博替尼

作為一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，卡博替尼已知的靶點(diǎn)包括：MET、RET、VEGFR1-3、KIT、AXL、FLT-3、TIE-2、TRKB 等。其治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也取得了不錯(cuò)的成果[38]。2019年1月，基于CELESTIAL臨床試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)正式批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期肝癌患者的二線治療（表 1）。

CELESTIAL試驗(yàn)的對(duì)象是曾接受至少一次含索拉非尼治療全身化療方案后病情有所進(jìn)展且Child-Pugh A級(jí)的肝癌患者。該試驗(yàn)結(jié)果表明，卡博替尼組的中位生存期為10.2個(gè)月，明顯優(yōu)于安慰劑組的8.0個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%（P=0.005），次要終點(diǎn)中位PFS卡博替尼組也優(yōu)于安慰劑組（5.2個(gè)月vs.1.9個(gè)月），ORR也較安慰劑組更優(yōu)（4%vs.0.4%，P=0.009）[39]。

卡博替尼和瑞格非尼在OS、ORR和PFS方面的療效相當(dāng)，但卡博替尼的手足皮膚反應(yīng)、腹瀉等特異性不良反應(yīng)作用較瑞格非尼更為常見(jiàn)，說(shuō)明卡博替尼的毒性略高于瑞戈非尼[40]。以上研究結(jié)果表明，卡博替尼也可成為減緩肝癌進(jìn)展和改善肝癌治療效果的重要方法。

（五）雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是人源性免疫球蛋白（IgG）1單克隆抗體，其能夠抑制VEGFR2配體的活化，在先前的晚期肝細(xì)胞癌一線治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究中顯示出抗腫瘤活性，且不良事件較少，耐受性良好。雷莫蘆單抗可通過(guò)阻斷VEGFR2及其下游信號(hào)傳遞通路來(lái)抑制腫瘤新生血管的形成，從而起到抗腫瘤的效果。

在Ⅲ期臨床REACH試驗(yàn)中，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗未能顯著改善索拉非尼抵抗患者的總生存期，但在基線甲胎蛋白≥400 ng/ml的亞組患者中，OS有著明顯的改善（7.8個(gè)月vs.4.2個(gè)月，P=0.006）[41]。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了REACH-2Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估雷莫蘆單抗用于甲胎蛋白≥400 ng/ml的晚期肝細(xì)胞癌患者的療效和安全性（表1），結(jié)果示甲胎蛋白水平升高與肝細(xì)胞癌VEGFR表達(dá)和血管生成增加有關(guān)，甲胎蛋白≥400 ng/ml的晚期肝癌患者往往預(yù)后很差，研究表明對(duì)于一線接受過(guò)索拉非尼治療且甲胎蛋白≥400 ng/ml的晚期肝細(xì)胞癌患者，雷莫蘆單抗組較安慰劑組的中位總生存期（8.5個(gè)月vs.7.3個(gè)月）和無(wú)進(jìn)展生存期均得到顯著改善（2.8個(gè)月vs.1.6個(gè)月）；且雷莫蘆單抗組的疾病控制率（DCR）也明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.001）。這也是肝癌患者在生物標(biāo)志物選擇中第一個(gè)獲得陽(yáng)性結(jié)果的Ⅲ期試驗(yàn)[42]，為基線甲胎蛋白升高的患者帶來(lái)了新的選擇[43]。

二、免疫治療

免疫治療可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫排斥反應(yīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)特異性免疫反應(yīng)抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的能力。免疫功能障礙是肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的重要因素[44]。程序性死亡受體-1（PD-1）是一種在T免疫細(xì)胞上表達(dá)的蛋白，其可與程序性死亡分子配體-1（PD-L1）結(jié)合[45]。兩者結(jié)合后向T細(xì)胞發(fā)出負(fù)向調(diào)控信號(hào)并引發(fā)T細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)，使T細(xì)胞自身增殖減少甚至凋亡，以此降低淋巴結(jié)CD8+T細(xì)胞的增生，使其無(wú)法識(shí)別癌細(xì)胞，有效地解除了機(jī)體的免疫反應(yīng)，癌細(xì)胞因此可以肆無(wú)忌憚地生長(zhǎng)。PD-L1經(jīng)常在腫瘤或腫瘤微環(huán)境中表達(dá)。因此，PD-1靶向或PD-L1靶向抗體療法可以在腫瘤部位重新激活T細(xì)胞。2017年9月23日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了納武單抗用于接受過(guò)索拉非尼治療后的肝癌患者，這標(biāo)志著肝癌的免疫治療時(shí)代正式來(lái)臨[46]。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）是一種T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體[47]，CTLA-4可與B7活化信號(hào)結(jié)合產(chǎn)生抑制性信號(hào)，從而抑制特異性T細(xì)胞的活化，抑制腫瘤生長(zhǎng)[48]。這些能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的分子被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)分子，抑制這些分子的藥物稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），主要包括 CTLA-4 抑制劑與 PD-（L）1 抑制劑[49]。作為一種替代療法，免疫療法在許多不同類(lèi)型的腫瘤治療中取得了巨大的成功[50-52]。特別是隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，肝癌免疫治療的前景發(fā)生了巨大的變化[53]。納武單抗和派姆單抗作為PD-1抑制劑，阿韋魯單抗、度伐單抗和阿特唑利單抗作為PD-L1抑制劑，伊匹木單抗和曲美目單抗作為CTLA-4抑制劑的肝癌臨床試驗(yàn)均正在進(jìn)行[54]。

（一）納武單抗

納武單抗是世界上第一個(gè)針對(duì)PD-1的人源性IgG4單克隆抗體。商品名為歐狄沃（Opdivo），在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌中均有不錯(cuò)的療效，其有效率分別為27.7%（26/94）、18.4%（14/76）和 27.3%（9/33）[55]。在晚期肝癌的Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)（Checkmate-040試驗(yàn)）中（表1），納武單抗的應(yīng)答率為20%，包括2次完全應(yīng)答和67%的疾病控制率[56]，納武單抗展示了對(duì)肝癌良好的療效，患者的總生存情況也得到了獲益，這些結(jié)果讓人們看到了PD-1抑制劑治療肝癌的希望[57]。

一項(xiàng)旨在比較納武單抗與索拉非尼作為一線藥物治療肝癌的療效及安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Check-Mate459）的研究初步表明，納武單抗作用于未使用及使用過(guò)索拉菲尼失敗的肝癌患者，其OS分別為28.6個(gè)月和15.6個(gè)月[58]。而另一個(gè)多中心回顧性研究的結(jié)果也表明納武單抗在治療晚期肝癌方面也取得了不錯(cuò)的效果[59]。美國(guó)也因此于2017年9月批準(zhǔn)納武單抗作為肝癌的二線治療藥物[46]。

（二）派姆單抗

派姆單抗商品名為可瑞達(dá)（Keytruda）。派姆單抗與納武單抗一樣，是一種PD-1靶向治療藥物。早在2014年就被美國(guó)批準(zhǔn)上市用于不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，在多種癌癥治療中表現(xiàn)出延長(zhǎng)生存時(shí)間的趨勢(shì)。在晚期肝癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果也表現(xiàn)出其治療肝癌的潛力[60]。而目前旨在進(jìn)一步研究派姆單抗作為二線治療方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Keynote-240），旨在探索派姆單抗用于已經(jīng)接受過(guò)系統(tǒng)治療后無(wú)效的晚期肝癌患者的療效和安全性，最新公布的研究結(jié)果顯示其OS、PFS雖有所改進(jìn)，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）[61]。我國(guó)也正在開(kāi)展相似的但具有我國(guó)代表性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究—Keynote-394。

（三）其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑

CTLA-4是第一個(gè)臨床靶向的免疫檢查點(diǎn)受體，它只在活化的T細(xì)胞、Treg細(xì)胞和幼稚T細(xì)胞中表達(dá)[62-63]。CTLA-4與CD80/CD86的結(jié)合親和力遠(yuǎn)高于CD28，所以能夠抑制CD28與CD80/CD86的結(jié)合，抑制T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APC）的活化。曲美目單抗是第一個(gè)被用于對(duì)肝癌進(jìn)行免疫治療評(píng)估的抗CTLA-4單克隆抗體。Sangro等[64]開(kāi)展了一項(xiàng)測(cè)試曲美目單抗對(duì)肝癌和慢性丙肝（HCV）患者抗腫瘤和抗病毒作用效果的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示其部分反應(yīng)率為17.6%，疾病控制率為76.4%，病毒載量也顯著下降。Duffy等[65]開(kāi)展的一項(xiàng)研究則證實(shí)了曲美目單抗聯(lián)合射頻消融治療肝癌患者也是安全可行的。伊匹木單抗是另一個(gè)抗CTLA-4抗體[66]，其與納武單抗聯(lián)合的抗腫瘤效果更佳[67]。

目前，大多數(shù)正在開(kāi)發(fā)的PD-（L）1抑制劑藥物只進(jìn)行了Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，而其與抗血管生成藥物的聯(lián)合似乎有著良好的協(xié)同作用。阿韋魯單抗聯(lián)合阿西替尼[68-69]，阿特唑利單抗聯(lián)合貝伐單抗[70-71]均在晚期腎癌上取得了良好的效果，而在肝癌上的治療效果也正在評(píng)估中[72-73]。度伐單抗聯(lián)合曲美目單抗治療肝癌也有著不錯(cuò)的成績(jī)[74]，并進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)。

（四）免疫檢查點(diǎn)抑制劑和分子靶向藥物聯(lián)合治療

在絕大數(shù)腫瘤中，單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效率僅在10%～30%之間。為了進(jìn)一步提高其有效率并拓展免疫治療的應(yīng)用范圍，近年來(lái)眾多聯(lián)合治療方案開(kāi)展了試驗(yàn)研究，人們對(duì)其與分子靶向藥物聯(lián)合治療的療效有著更高的期待[75]。一項(xiàng)評(píng)估樂(lè)伐替尼聯(lián)合派姆單抗療效和安全性的開(kāi)放標(biāo)簽期Ib試驗(yàn)納入13例實(shí)體瘤患者，治療效果顯著，有效率為69.2%（9/13），疾病控制率達(dá)到100%[76]。由于顯示出很高的應(yīng)答率，阿特唑利單抗聯(lián)合貝伐單抗治療肝癌的結(jié)果正在與索拉非尼進(jìn)行Ⅲ期頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)研究[72]，最新結(jié)果顯示，使用這種聯(lián)合療法的應(yīng)答率下降了32%[73]。其他聯(lián)合療法，如派姆單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼[77]或SHR 1210聯(lián)合阿帕替尼[78]則正在進(jìn)行Ⅰb期的臨床試驗(yàn)。此外，度伐單抗與曲美目單抗聯(lián)合治療肝癌與索拉非尼的Ⅲ期頭對(duì)頭比較試驗(yàn)正在進(jìn)行中[79]。聯(lián)合治療不僅能產(chǎn)生兩者相加的作用，而且在改善腫瘤微環(huán)境方面產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)，這讓聯(lián)合治療在肝癌治療領(lǐng)域有著光明的未來(lái)。

三、總結(jié)及展望

到目前為止，這些新的分子靶向藥物的臨床試驗(yàn)研究大致可分為四類(lèi):（1）肝癌治療后的輔助治療；（2）TACE 聯(lián)合治療；（3）晚期肝癌一線治療；（4）晚期肝癌二線治療。索拉非尼和樂(lè)伐替尼在肝癌一線治療上取得了不錯(cuò)的成績(jī)，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗作為二線治療藥物也有著廣闊的前景。肝癌抗血管新生分子靶向治療藥物的增加將使更多患者從中受益，也為肝癌患者的治療提供了更多的選擇。而免疫療法是目前治療侵襲性癌癥最有前途和最具生物學(xué)吸引力的策略之一，并顯示出了令人矚目的進(jìn)展和希望。應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以提高患者的生存時(shí)間。聯(lián)合不同種類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑與分子靶向藥物的聯(lián)合療效優(yōu)于單藥，而射頻和TACE在肝癌患者中的應(yīng)用已被證明可以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，并能與腫瘤免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用，這些聯(lián)合治療策略都已顯示出增強(qiáng)抗腫瘤的作用，并可提高患者的生存時(shí)間?？偟膩?lái)說(shuō)，免疫治療是一種極具潛力的臨床治療措施，隨著不斷的探索研究，免疫治療未來(lái)備受期待。