亞臨床甲狀腺功能減退癥對2型糖尿病患者的代謝指標及慢性并發(fā)癥的影響

黎雅清 張家俊 林健才

【摘要】 目的：探討亞臨床甲狀腺功能減退癥對2型糖尿病患者的代謝指標及慢性并發(fā)癥的影響。方法：選取2015年9月-2017年9月在本院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者1 037例，按是否合并亞臨床甲減分為亞甲減組100例，其余按入院先后順序排序隔個抽取其中的450例納入糖尿病組，對比兩組患者的臨床資料及慢性并發(fā)癥的發(fā)病率。結果：（1）2型糖尿病合并亞臨床甲減的患病率為9.64%，女性高于男性（59% vs 41%，P<0.05）。（2）亞甲減組患者的年齡為（60.02±15.37）歲、收縮壓（146.00±23.00）mm Hg、LDL水平（3.25±1.62）mmol/L、隨機尿UACR（56.86±25.11）mg/g、24 h尿蛋白定量（592.52±251.13）mg/24 h均明顯高于糖尿病組的（56.67±13.07）歲、（131.00±20.99）mm Hg、（2.76±1.13）mmol/L、（27.67±13.12）mg/g、（246.16±112.76）mg/24 h，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。HDL水平為（1.12±0.37）mmol/L明顯低于糖尿病組的（1.28±0.60）mmol/l，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。（3）亞甲減組患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變率26.00%、糖尿病腎病率34.00%、糖尿病周圍神經(jīng)病變率56.00%均高于糖尿病組21.10%、21.56%、39.10%，但兩組的糖尿病視網(wǎng)膜病變率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變率比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的外周動脈硬化病變率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），亞甲減組中頸動脈3級病變率高于糖尿病組（11.0% vs 4.4%，P<0.05），而下肢動脈1級病變（正常）高于糖尿病組（26.0% vs 10.7%，P<0.05）。結論：亞臨床甲減對2型糖尿病患者的血壓、血脂等產(chǎn)生不良影響，并會增加糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)發(fā)生率，加重頸動脈硬化程度。

【關鍵詞】 亞臨床甲狀腺功能減退癥; 2型糖尿病; 糖脂代謝; 微血管并發(fā)癥; 大血管并發(fā)癥

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of subclinical hypothyroidism on metabolic parameters and chronic complications in patients with type 2 diabetes mellitus.Method：A total of 1037 patients with type 2 diabetes mellitus who were admitted to the Department of Endocrinology from September 2015 to September 2017 were selected. According to whether or not the subclinical hypothyroidism，100 cases were classified into subclinical hypothyroidism group，the rest were selected according to the order of admission. Among which，450 patients were included in the diabetes group. The clinical data and the incidence of chronic complications were compared between the two groups.Result：（1）The prevalence of subclinical hypothyroidism in type 2 diabetes mellitus was 9.64%. The prevalence of subclinical hypothyroidism in women was higher than that in men（59% vs 41%，P<0.05）.（2）In the hypothyroidism group，age（60.02±15.37）years old，systolic blood pressure（146.00±23.00）mmHg，LDL level（3.25±1.62）mmol/L，UACR（56.86±25.11）mg/g，24-hour urinary protein quantification（592.52±251.13）mg/24 h，which were significantly higher than that in diabetes group（56.67±13.07）years old，（131±20.99）mm Hg，（2.76±1.13）mmol/L，（27.67±13.12）mg/g，（246.16±112.76）mg/24 h），there were significant differences between the two groups（P<0.05）.The level of HDL was（1.12±0.37）mmol/L，which was significantly lower than that of diabetes mellitus（1.28±0.60）mmol/L，and there was a significant difference between the two groups（P<0.05）.（3）The rates of diabetic retinopathy，diabetic nephropathy and diabetic peripheral neuropathy in the hypothyroidism group were 26.00%，34.00% and 56.00% higher than those in the diabetic group（21.10%，21.56% and 39.10%），but there was no significant difference in the rates of diabetic retinopathy between the two groups（P>0.05），while there was significant difference in the rates of diabetic nephropathy and diabetic peripheral neuropathy between the two groups（P<0.05）.The incidence of peripheral arteriosclerosis was significantly higher in hypothyroidism group than in diabetes group（11.0% vs 4.4%，P<0.05），while the incidence of lower extremity arteriosclerosis was higher in hypothyroidism group（26.0% vs 10.7%，P<0.05）than in diabetes group（26.0% vs 10.7%，P<0.05）.Conclusion：Subclinical hypothyroidism has adverse effects on blood pressure and blood lipids in patients with T2DM.And it will also increase the incidence of diabetic nephropathy and diabetic peripheral neuropathy，aggravate the degree of carotid atherosclerosis.

【Key words】 Subclinical hypothyroidism; Type 2 diabetes mellitus; Glucose and lipid metabolism; Microvascular complications; Macrovascular complications

First-authors address：Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529103，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.10.011

糖尿病和甲狀腺疾病是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的兩種疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者合并甲狀腺功能異常的發(fā)病率高為12.5%～51.6%[1]，其中以亞臨床甲狀腺功能減退癥（簡稱亞臨床甲減）最常見[2-4]。目前國內(nèi)外研究結果表明，亞臨床甲減可能對糖尿病患者的胰島素敏感性、脂肪代謝及慢性并發(fā)癥的發(fā)病率等產(chǎn)生較大的影響，但其結論仍存在爭議。因此，本研究通過分析2型糖尿病合并亞臨床甲減患者的臨床資料及慢性并發(fā)癥的發(fā)病情況，從而進一步探討亞臨床甲減對2型糖尿病的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月-2017年9月在本院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者1 037例，其中合并亞臨床甲減的患者共100例，男41例，女59例，平均年齡（60.12±15.37）歲，全部納入亞甲減組;其余無合并亞臨床甲減的患者937例，按入院先后順序排序，隔個抽取其中的450例，男238例，女212例，平均年齡（56.68±13.07）歲，納入糖尿病組。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，且入選患者均簽署知情同意書。排除標準：有嚴重急性并發(fā)癥、嚴重肝腎疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤、中樞性甲亢、繼發(fā)性甲減、使用影響甲狀腺藥物的患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 記錄患者姓名、年齡、性別、身高、體重、血壓、糖尿病并發(fā)癥的相關臨床癥狀及體征。

1.2.2 實驗室指標測定 兩組患者均空腹抽取靜脈血，應用日立7600全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿酸（UA），留隨機尿和24 h尿查隨機尿UACR和24 h尿蛋白;應用愛科來HA-8180糖化血紅蛋白分析儀，高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HBA1c）;應用德國拜耳公司的全自動化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒以化學發(fā)光免疫分析法測定總三碘甲腺原氨酸（TT3）、總四碘甲腺原氨酸（TT4）、游離T3（FT3）、游離T4（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）。

1.2.3 亞臨床甲減診斷標準 血清促甲狀腺激素（TSH）>4.0 mU/L，血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平在正常范圍內(nèi)，并排除既往有甲狀腺疾病及使用影響甲狀腺功能的藥物者。

1.2.4 糖尿病及其慢性并發(fā)癥診斷標準 （1）糖尿?。焊鶕?jù)世界衛(wèi)生組織1999年診斷標準。（2）采用中華醫(yī)學會糖尿病學分會糖尿病學分會2017年中國2型糖尿病防治指南的糖尿病并發(fā)癥診斷標準[5]。糖尿病腎?。―N）：隨機尿UACR≥30 mg/g或24 h尿白蛋白定量≥500 mg，排除感染、顯著高血壓、劇烈運動等其他影響因素。糖尿病周圍神經(jīng)病變（DNP）：有臨床癥狀者（疼痛、麻木、感覺異常等），5項檢查（踝反射、針刺痛覺、振動覺、壓力覺、溫度覺）中任1項異常;無臨床癥狀者;5項檢查中任2項異常，并排除其他原因引起者。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）：眼底檢查表現(xiàn)為微血管瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、靜脈串珠、新生血管、玻璃體積血、視網(wǎng)膜前出血。外周動脈病變：頸動脈及下肢動脈血管超聲示內(nèi)膜增厚、斑塊形成、管腔狹窄或閉塞。根據(jù)動脈粥樣硬化程度分級，1級：無動脈粥樣硬化;2級：動脈內(nèi)-中膜增厚，動脈斑塊形成，但未造成明顯狹窄（動脈直徑狹窄率<20%）;3級：動脈直徑狹窄≥20%[6]。以最重側分級作為最終分級。

1.2.5 觀察指標 比較兩組患者的臨床資料及實驗室指標，并比較兩組患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變率、糖尿病腎病率、糖尿病周圍神經(jīng)病變率和外周動脈不同程度硬化病變率。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2 結果

2.1 2型糖尿病患者中亞臨床甲減的患病率 1 037例2型糖尿病患者中，合并亞臨床甲減共100例，總患病率為9.64%，其中男41例，女59例，女性顯著高于男性（P<0.05）。

2.2 兩組臨床資料及實驗室指標比較 亞甲減組患者的年齡、收縮壓、隨機尿UACR、24 h尿蛋白定量均明顯高于糖尿病組（P<0.05）。HDL水平明顯低于糖尿病組（P<0.05）。兩組BMI、舒張壓、FBG、PPG、HbA1c、CHOL、TG、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組微血管并發(fā)癥比較 亞甲減組患者合并糖尿病腎?。―N）、周圍神經(jīng)病變（DNP）的發(fā)病率顯著高于糖尿病組（P<0.01），而兩組糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）發(fā)病率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組外周動脈不同硬化程度病變率比較 亞甲減組中，頸動脈3級病變率高于糖尿病組（P<0.05），而下肢動脈1級病變（正常）高于糖尿病組下（P<0.05）。見表3。

3 討論

目前國內(nèi)外研究結果顯示，2型糖尿病合并甲狀腺功能異常者以亞臨床甲減的發(fā)病率最高，可高達8.00%～36.11%[2，7-10]。本研究結果顯示，2型糖尿病合并亞臨床甲減的發(fā)病率為9.64%，且女性明顯高于男性[4，11]，年長者多見[8，12]。這考慮與女性雌激素水平隨著年齡的增長而分泌減少，從而對下丘腦-垂體軸的負反饋作用減弱導致TSH升高可能。

甲狀腺激素是參與人體產(chǎn)能及糖脂代謝的重要激素。有研究顯示，TSH水平與BMI呈正相關，隨著TSH水平的升高，超重/肥胖的比例也隨之增加[13，17]。本研究結果顯示，亞甲減組患者與糖尿病組BMI水平無統(tǒng)計學差異，考慮與本組患者TSH水平多在4～10 mIU/L，對患者基礎代謝率影響較少所致。國內(nèi)多個研究結果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并亞臨床甲減患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均明顯低于甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者，且上述指標與TSH水平呈負相關[14]，這考慮與甲狀腺激素水平降低，胰島素降解減慢，增加胰島素敏感性及減少腸道葡萄糖吸收等相關。本研究結果也顯示亞臨床甲減組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白值均低于糖尿病組，但比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。臨床研究資料證實，亞臨床甲減患者血脂譜的改變與臨床甲減相似，包括TC、TG、LDL的增高，HDL的降低[14-15]。本研究結果中也發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減組患者的HDL降低，LDL升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

多項研究提示亞臨床甲減可增加高血壓的患病風險，TSH水平與血壓呈正相關[16-17]。本研究中，亞甲減組患者收縮壓顯著高于糖尿病組，與上述結論一致?，F(xiàn)有的研究結論提示亞臨床甲減參與了糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，并與糖尿病腎病的關系較為明確。大多數(shù)觀點認為，2型糖尿病合并亞臨床甲減者糖尿病腎病的發(fā)生風險升高，亞臨床甲減可增加尿蛋白排泄率，是糖尿病腎病的獨立危險因素[18-21]，而亞臨床甲減與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關系目前尚存爭議。有研究認為兩者無明顯關系[21-22]，也有研究認為亞臨床甲減與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關性存在種族差異，中、韓等亞洲人群存在一定的相關性，而白種人無明顯相關性[23-25]。本研究中發(fā)現(xiàn)，亞甲減組患者隨機尿UACR值及24 h尿蛋白水平均高于糖尿病組，糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率也高于糖尿病組，而糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率在兩組中無差異，這提示甲狀腺激素對微血管并發(fā)癥的影響不盡相同，其作用機理仍有待深入研究。

亞臨床甲減可通過影響血脂代謝、炎癥反應、凝血纖溶系統(tǒng)以及損傷內(nèi)皮細胞功能等加速動脈粥樣硬化的發(fā)生。多數(shù)研究認為亞臨床甲減是冠心病的獨立危險因素[26]。而亞臨床甲減對外周動脈疾病的影響仍未明確，本研究通過對2型糖尿病合并亞臨床甲減患者在頸動脈及下肢動脈不同硬化程度病變的發(fā)病率的分析發(fā)現(xiàn)，亞甲減組患者頸動脈硬化嚴重程度高于糖尿病組，而下肢動脈病變中無類似表現(xiàn)[27]，提示亞臨床甲減對不同部位的大血管的硬化程度的影響不盡相同，表現(xiàn)為對頸動脈粥樣硬化程度嚴重于下肢動脈，其發(fā)生機制仍需進一步探討。

綜上所述，2型糖尿病合并亞臨床甲減以老年多見，女性為主。亞臨床甲減會加重糖尿病患者的糖脂代謝異常，增加尿蛋白排泄，對糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥均有不同程度的影響，故需重視老年糖尿病患者的亞臨床甲減的篩查及防治。

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（收稿日期：2018-10-23） （本文編輯：周亞杰）