閔曉俊治療甲狀腺功能亢進癥合并肝損害臨床經驗

邵彎 閔曉俊 盧園園

[摘要] 甲狀腺功能亢進癥是一個可累及多器官系統(tǒng)的疾病，臨床中往往會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中肝功能受損是常見并發(fā)癥之一，導師閔曉俊教授從事臨床工作多年，長期從事甲狀腺疾病的診療與研究，尤其在診治甲亢合并肝損害方面積累了豐富的臨床經驗，主張中西醫(yī)結合治療，運用中草藥聯(lián)合小劑量甲巰咪唑（即復方甲亢片），輔以護肝降酶等藥物，在臨床實踐中取得了較好的療效。

[關鍵詞] 甲狀腺功能亢進癥（甲亢）合并肝損害（肝功能不全）;甲亢;中西醫(yī)結合治療;復方甲亢片;甲巰咪唑/賽治;專家經驗;閔曉俊

[中圖分類號] R581.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）17-0130-04

[Abstract] Hyperthyroidism is a disease that can affect multiple organ systems， which has many complications in the clinic. One of the common complications is liver damage. Professor MIN Xiaojun has been engaged in clinical work for many years and in particular， he has accumulated rich clinical experience in the diagnosis and treatment of hyperthyroidism complicated with liver damage. He advocates the combination of traditional Chinese and Western medicine treatment and uses the Chinese herbal medicine combined with low-dose methimazole（ie compound hyperthyroidism tablets）， supplemented with drugs such as liver-protecting enzymes. Good results have been achieved in clinical practice.

[Key words] Hyperthyroidism with liver damage （liver dysfunction）; Hyperthyroidism; Combination of traditional Chinese and Western medicine; Compound hyperthyroidism tablets; Methimazole/Saizhi; Expert experience; Min Xiaojun

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是一種臨床常見內分泌系統(tǒng)疾病，是由于甲狀腺合成和分泌過量的甲狀腺激素而引起機體處于高基礎代謝率和精神亢奮的狀態(tài)[1]，臨床表現(xiàn)可見怕熱汗出、多食易饑、消瘦、煩躁易怒等，亦可累及機體各器官系統(tǒng)，出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中以肝功能受損較為常見[2]。

閔曉俊教授現(xiàn)任中國中醫(yī)藥研究促進會內分泌學分會常委，世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會委員，第四批全國中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才，第四批全國老中醫(yī)藥專家學術經驗繼承人，湖北中醫(yī)藥大學碩士生導師。閔曉俊教授從事臨床工作多年，擅長甲狀腺疾病的診治與科研，尤其在復方甲亢片治療甲亢合并肝損害方面積累了豐富經驗，現(xiàn)將閔教授多年來治療甲亢合并肝損害的臨床經驗總結如下。

1 病因及發(fā)病機制

甲亢在發(fā)生發(fā)展過程中易引起肝功能受損，但是其病因及發(fā)病機制尚不清楚，依據多項研究結果表明可能與以下因素有關：（1）甲狀腺激素對肝臟的直接毒副作用：肝臟是甲狀腺激素代謝、轉化、排泄的重要場所，20%的甲狀腺激素在肝內降解，長期合成、分泌過量的甲狀腺激素不僅增加了肝臟正常生理功能的負擔，也可能直接對肝臟產生毒副作用[3-6];（2）高基礎代謝率：甲亢時全身組織細胞處于代謝亢進狀態(tài)，各組織器官高速運轉，對氧的需求大大增加，肝臟內動脈血流量雖然有所增加，但并不能完全代償組織細胞對氧的需求，肝臟內形成了相對缺氧的環(huán)境，而肝小葉中央區(qū)域細胞對氧敏感性較高，故而因供氧不足而壞死;（3）肝細胞自身營養(yǎng)缺乏：由于甲狀腺激素過量合成及分泌，機體物質代謝亢進，肝糖原、必需氨基酸和維生素等供能及營養(yǎng)物質消耗過度，造成肝細胞自身營養(yǎng)不良而變性形成膽汁淤積;（4）甲亢中Graves病為自身免疫性疾病，可對其他組織臟器造成一定的損傷，若損傷肝臟則引發(fā)自身免疫性肝損害;（5）合并有其他急性危重并發(fā)癥：甲亢并發(fā)心力衰竭、感染和休克，易造成肝功能受損;（6）甲亢病程的長短：甲亢合并肝損害的發(fā)病率與患者病程的長短呈正比;（7）年齡：隨著甲亢患者年齡的增長，甲亢合并肝損害的發(fā)病率升高[7]。

2 診斷標準

滿足以下標準方可診斷為甲亢合并肝損害[8]：（1）甲亢診斷成立;（2）滿足下列任一項：①谷丙、谷草轉氨酶（alanine aminotransferase，AST;aspartate transaminase，ALT）升高;②堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高;③γ-谷氨酰轉肽酶（serumy-glutamyltranspeptidase，GGT）升高;④總膽紅素、直接膽紅素（total bilirubin，TBIL;direct bilirubin，DBIL）升高;⑤總蛋白、白蛋白（total protein，TP;albumin，ALB）降低。

3 治療經驗

3.1 目前臨床治療甲亢合并肝損害的不足

目前普遍認為甲亢合并肝損害的治療仍以控制甲亢為主[9]，首選抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs，ATD）治療，如丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）及甲巰咪唑（methimazole，MMI），但在臨床運用中發(fā)現(xiàn)ATD具有一定肝毒性，會對肝臟功能造成一定的損害[10]，臨床治療中具有矛盾性，此時可行放射性碘治療，但僅適用于甲亢合并輕度肝損害的患者，對于重度肝損害的患者而言有誘發(fā)甲亢危象的風險[11]，且經放射性碘治療后可能引起繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥[12]。

3.2 中西醫(yī)結合治療甲亢合并肝損害的優(yōu)勢

閔曉俊教授認為甲亢合并肝損害其發(fā)病根本為甲亢，肝損害為標，故治療上仍以控制甲亢為主，護肝治療為輔，運用中西醫(yī)結合的療法，選用復方甲亢片聯(lián)合護肝降酶的藥物，如益肝靈分散片、聯(lián)苯雙酯滴丸等。復方甲亢片[13]為湖北省中醫(yī)院院內制劑，其組成包括炙黃芪、生地黃、白芍、玄參、鉤藤、生牡蠣、夏枯草、五味子等中草藥各2 g，且于每片中加入甲巰咪唑（賽治）1 mg，是一種中西藥復合制劑。甲亢合并肝損害在發(fā)病之初多表現(xiàn)為口干口苦、怕熱汗出、心慌、煩躁易怒、多食易饑、消瘦、舌紅、苔黃、脈弦數(shù)等一派肝火亢盛的實證之象，但是隨著病情的逐步發(fā)展，火熱之邪耗氣傷陰，病情日久則易累及肝腎之陰，腎陰無法上制肝陽，形成氣陰兩虛、肝陽上亢的虛實夾雜之象，臨床上多表現(xiàn)為乏力、動則汗出、頭暈頭痛、舌淡或舌紅、苔少或苔薄白、脈細弱等[14]，閔教授認為復方甲亢片中含有小劑量賽治既可以控制甲亢（通常最大劑量15 mg/d），且使用劑量與其西藥制劑常用劑量相比較而言要小，還可以降低治療過程中加重肝功能受損及藥物性肝損害的風險，其中夏枯草、鉤藤清肝瀉火，黃芪補中益氣，生地、玄參清熱養(yǎng)陰涼血，白芍、五味子斂陰柔肝，酸甘化陰，生牡蠣平肝潛陽，適用于疾病發(fā)展的整個過程，且輔以益肝靈分散片、聯(lián)苯雙酯滴丸等，既可以預防治療過程中肝損害的發(fā)生，也可以與復方甲亢片共同發(fā)揮護肝的作用，快速控制病情，防止進一步加重;再者疾病的治療是一個長期的過程，因復方甲亢片的毒副作用較小，故患者依從性較好，能夠長期堅持治療。

4 典型案例

患者胡某，女，28歲，2018年4月12日初診。主訴：怕熱汗出、心慌、進行性消瘦2個月?，F(xiàn)病史：患者2個月前無明顯誘因出現(xiàn)怕熱汗出，時感心慌，體重較前減輕8 kg，2018年3月10日于外院就診，查甲狀腺功能五項異常：游離三碘甲狀腺原氨酸（free thiiodothyronine，F(xiàn)T3）18.16 pg/mL↑，游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）6.89 ng/dL↑，第三代促甲狀腺激素（third generation thyroid stimulating hormone，TSH）0.001 μIU/mL↓，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）33.2 U/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）53.4 U/mL，肝功能受損（谷丙轉氨酶（ALT）56 μ/L↑，谷草轉氨酶（AST）60 μ/L↑，余在正常范圍），血常規(guī)未見明顯異常，甲狀腺彩超提示甲狀腺實質彌漫性改變，診斷為“甲狀腺功能亢進癥伴肝功能不全”，予以賽治每次10 mg，每天2次，聯(lián)苯雙酯滴丸每次7.5 mg，每天3次，琥珀酸美托洛爾緩釋片每次47.5 mg，每天2次。服藥1個月后，自覺怕熱汗出、心慌等癥狀較前稍有緩解，但時有乏力，腹脹不適，食欲較前減退，2018年4月10日于外院復診，查甲狀腺功能三項（FT3 8.23 pg/mL↑，F(xiàn)T4 3.89 ng/dL↑，TSH 0.003 μIU/mL↓），肝功能受損（ALT 86 μ/L↑，AST 74 μ/L↑，TBIL 16.2 μmol/L，DBIL 8.1 μmol/L↑），醫(yī)師建議患者行放射性碘治療，患者拒絕，為求進一步規(guī)范診治遂2018年4月12日來我院就診，自訴現(xiàn)已自行停藥兩日。既往體健。查體：一般情況可，突眼（-），甲狀腺Ⅱ度腫大，質中，壓痛（-），手抖（-），肝區(qū)壓痛（-），肝脾肋下未及，心率88次/min，律齊，舌紅，苔薄微黃，脈弦細。輔助檢查：同前。西醫(yī)診斷：甲狀腺功能亢進癥伴肝功能不全，中醫(yī)診斷：癭病伴腹脹，肝火亢盛證。處方：復方甲亢片每次1.5 g，每天3次，聯(lián)苯雙酯滴丸每次7.5 mg，每天3次，鹽酸普萘洛爾片每次10 mg，每天2次。

2018年5月10日二診：患者自訴規(guī)律服藥，偶感怕熱汗出、心慌，活動后及情緒緊張時尤甚，體重較前稍有增長，乏力及腹脹稍有緩解，納食好轉，夜寐可，二便正常。查體：突眼（-），甲狀腺Ⅱ度腫大，質中，壓痛（-），手抖（-），肝區(qū)壓痛（-），肝脾肋下未及，心率72次/min，律齊，舌質稍紅，苔薄微黃，脈弦。輔助檢查：2018年5月10日查甲狀腺功能三項（FT3 3.66 pg/mL，F(xiàn)T4 1.29 ng/dL，TSH 0.005 μIU/mL↓），肝功能受損（ALT 48 u/L↑，AST 52 u/L↑，余在正常范圍），血常規(guī)正常，處方：停服鹽酸普萘洛爾片，余治療不變。

2018年6月13日三診：患者自訴規(guī)律服藥，自覺無明顯乏力、怕熱汗出、心慌等不適，體重控制平穩(wěn)，未見明顯改變，腹脹消失，納眠可，二便正常。查體：突眼（-），甲狀腺Ⅰ～Ⅱ度腫大，質中，壓痛（-），手抖（-），肝區(qū)壓痛（-），肝脾肋下未及，心率74次/min，律齊，舌質稍紅，苔薄白，脈弦。輔助檢查：2018年6月13日查甲狀腺功能三項（FT3 2.87 pg/mL，F(xiàn)T4 0.94 ng/dL，TSH 0.013 μIU/mL↓），肝功能、血常規(guī)示正常范圍。處方：復方甲亢片每次1.5 g，每天3次，聯(lián)苯雙酯滴丸每次7.5 mg，每天2次。

2018年7月18日四診：患者自訴規(guī)律用藥，未訴特殊不適。查體正常。輔助檢查：甲狀腺功能三項（FT3 2.54 pg/mL，F(xiàn)T4? 0.90 ng/dL，TSH 0.018 μIU/mL↓）肝功能、血常規(guī)未見明顯異常。處方：停服聯(lián)苯雙酯滴丸，復方甲亢片每次1.5 g，每天3次。

后患者定期門診復查甲狀腺功能以調整復方甲亢片用量，肝功能及血常規(guī)多次復查均示正常范圍，目前患者甲狀腺功能已穩(wěn)定在正常水平（FT3、FT4、TSH均正常），仍口服復方甲亢片每次0.9 g，每天1次鞏固治療，服藥期間一般情況可，未訴明顯不適。

體會：患者首次于外院就診時查甲狀腺功能異常，甲亢診斷明確，肝功能輕度受損，治療上仍以控制甲亢為主，但賽治在治療過程中可能會導致肝功能受損的情況進一步加重，故暫予以賽治每次10 mg，每天2次治療，并未達到臨床中治療甲亢的足量劑量（賽治每次10 mg，每天3次），且輔以聯(lián)苯雙酯滴丸保肝治療，一方面促進已受損的肝臟功能逐漸恢復，另一方面預防肝損害的情況進一步加重，針對患者心慌的癥狀予以β-受體阻滯劑（琥珀酸美托洛爾緩釋片），患者服藥期間怕熱汗出、心慌、消瘦等甲亢一系列高基礎代謝率的臨床綜合征較前緩解，但復查肝功能進一步受損，故醫(yī)師建議患者行放射性碘治療，以求既可以控制甲亢也可以避免對肝功能造成進一步損害，但患者考慮到放射性碘治療效果的不確定性[15]：（1）一次治療尚不能完全控制甲亢，需多次進行放射性碘治療;（2）一次治療即可控制甲亢，后期定期復查甲狀腺功能即可，往往不需要進行后續(xù)治療;（3）治療后引起繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，長期服用左甲狀腺素鈉片替代治療，故拒絕。

患者希望繼續(xù)予以藥物保守治療，故于2018年4月12日初次來我院門診就診，此時患者甲亢病情較前好轉，甲狀腺功能相關指標較前明顯改善，閔教授認為此時主要的矛盾點在于如何在甲亢的治療過程中保護肝功能，防止肝損害進一步加重，建議中西醫(yī)結合治療，予以復方甲亢片，其中含有小劑量的甲巰咪唑，目前甲巰咪唑仍是西醫(yī)方面治療甲亢的常用藥物之一，可以較快速的控制甲亢，但因其對肝臟具有一定的毒副作用[10]，在西醫(yī)治療方面存在一定的局限性，初診閔教授處以復方甲亢片每次1.5 g，每天3次，每日甲巰咪唑總劑量15 mg，較前減少，降低了對肝臟的毒副作用;另外其中含有的中草藥成分對病情有綜合治療作用，患者起病之初表現(xiàn)出一系列肝火亢盛之象，方中鉤藤、夏枯草清肝平肝瀉火，白芍、五味子斂陰養(yǎng)肝柔肝，多項研究證明白芍中的有效成分白芍總苷具有明確的保肝作用[16];火熱之邪易耗氣傷陰，黃芪補中益氣，生地清熱養(yǎng)陰生津，玄參清熱涼血，牡蠣平肝潛陽，兼有軟堅散結之功，全方即可清肝護肝，也可預防氣陰兩傷，防止病情進一步進展;輔以聯(lián)苯雙酯滴丸增強保肝之功，鹽酸普萘洛爾片控制心率，輔助治療甲亢，囑其規(guī)律服藥，1個月后門診復診，不適隨診。

二診時，患者訴乏力、怕熱汗出、心慌等不適較前明顯好轉，查體心率正常，甲狀腺功能三項FT3、FT4在正常范圍，TSH水平仍偏低，肝功能指標較前下降，但仍未達到正常范圍，故治療上暫停服鹽酸普萘洛爾片，余治療暫不變。閔教授認為FT3、FT4在正常范圍，但仍不是減藥的指征，需待TSH正常后方可開始減藥，此時表明甲狀腺功能正在逐步恢復正常，同時甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）正常后，需用小劑量復方甲亢片鞏固治療10個月后方可考慮停藥。

三診時，患者無明顯臨床癥狀，復查甲狀腺功能三項FT3、FT4在正常范圍TSH水平偏低，肝功能、血常規(guī)示正常范圍，故復方甲亢片用量暫不變，聯(lián)苯雙酯滴丸用量較前減少以鞏固保肝治療。

四診時，患者服藥期間無明顯不適，復查甲狀腺功能三項FT3、FT4在正常范圍TSH水平偏低，肝功能、血常規(guī)示正常范圍，故停服聯(lián)苯雙酯滴丸，復方甲亢片用量不變。

后期患者病情于穩(wěn)定，于2018年10月24日復查甲狀腺功能三項均在正常范圍，且多次復查肝功能、血常規(guī)均未見異常，故逐步減少復方甲亢片用量，目前患者仍口服復方甲亢片每次0.9 g，每天1次鞏固治療，降低復發(fā)風險，服藥期間患者未訴特殊不適。

5 小結

甲狀腺功能亢進癥合并肝損害的發(fā)病原因目前尚未有定論，多項研究證明與多個因素相關，如甲亢病情的嚴重程度、病程、年齡、藥物等，但治療上仍以控制甲亢為主這一原則是得到普遍認同的，西醫(yī)治療方面主要有ATD及放射性碘治療，但是兩者在臨床應用中具有一定的局限性及副作用，閔曉俊教授認為采用中西醫(yī)結合療法，并在多年的臨床診療過程中探索出甲亢合并肝損害診治過程中的一個平衡點：運用復方甲亢片不僅可以較快速的控制甲亢，還可以降低肝功能進一步受損及出現(xiàn)藥物性肝損害的風險，且其中含有的中草藥成分具有一定的保肝作用，與西醫(yī)治療相比較而言副作用更小，更易于被患者接受，提高了患者的依從性，在臨床實踐中亦取得了較好的臨床療效[16-18]。

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（收稿日期：2019-03-25）