重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合吉西他濱、順鉑治療非小細(xì)胞肺癌有效性與安全性的Meta分析Δ

陳芝強(qiáng)，李澤云，林瑞婷，孫偉鵬，林麗珠，孫玲玲#（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州50405；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣州 50405）

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)生率最高的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%～85%[2-3]。由于NSCLC早期臨床癥狀不明顯，故大部分患者就診時(shí)已為晚期，而錯(cuò)失手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[4]。目前，NSCLC的治療仍以化療為主，但療效欠佳且易出現(xiàn)各類并發(fā)癥[5]。近年來，靶向抗腫瘤藥物已成為研究的熱點(diǎn)之一，其中重組人血管內(nèi)皮抑制素被公認(rèn)為是現(xiàn)有療效最佳的抑制腫瘤血管新生的靶向藥物[6]。該藥是一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，于上世紀(jì)末首次由O'reilly MS等[7]從培養(yǎng)的小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤上清液中分離純化而來，其可抑制腫瘤擴(kuò)散，延長帶瘤生存時(shí)間，改善腫瘤患者的生存質(zhì)量[6]。有學(xué)者認(rèn)為，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療可能會(huì)成為治療腫瘤的有效措施[8]。

我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素已于2005年經(jīng)原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)上市，并聯(lián)合化療用于NSCLC的臨床，是生物制品第一類抗腫瘤新藥[9]。有研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療可延長NSCLC患者生存期，但對于該藥的有效性、耐受性及不良反應(yīng)尚存有爭議[3-6]。為此，本研究通過Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合吉西他濱、順鉑治療NSCLC的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理診斷為NSCLC。患者性別、年齡、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對照組患者給予吉西他濱聯(lián)合順鉑；試驗(yàn)組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予重組人血管內(nèi)皮抑制素。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率；②臨床受益率；③白細(xì)胞下降發(fā)生率；④血小板下降發(fā)生率；⑤胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)體瘤療效評價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)》分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）[10]。有效率＝（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%；臨床受益率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。白細(xì)胞下降發(fā)生率＝1～4級(jí)例數(shù)/總例數(shù)×100%；血小板下降發(fā)生率＝1～4級(jí)例數(shù)/總例數(shù)×100%[10]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①Jadad量表評分為0分或非RCT的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③單純描述性研究；④資料無法提取的文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館、PubMed、Embase、ClinicalTrials、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等。中文檢索詞為“恩度”“重組人血管內(nèi)皮抑制素”“GP方案”“吉西他濱”“順鉑”“非小細(xì)胞肺癌”；英文檢索 詞 為“Rh-endostatin”“Endostatin”“Recombinant human endostatin injection”“GP Regimen”“Gemcitabine”“Cisplatin”“NSCLC”“Non-small cell lung cancer”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年10月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位評價(jià)者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對，如遇分歧，則由第3位評價(jià)者協(xié)助栽定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、病理分期、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊提供的5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)，具體包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；是否實(shí)施分配隱藏；是否采用盲法（包括對研究者和參與者實(shí)施盲法、對研究結(jié)果的盲法評價(jià)）；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來源。每個(gè)項(xiàng)目分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[11]。采用Jadad量表對納入研究質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，具體包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、隨機(jī)化隱藏（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、盲法（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、撤出與退出（描述1分，未描述0分）。0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析。采用倒漏斗圖、Begg's和Egger's檢驗(yàn)（后兩者采用Stata 12.0軟件）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)360篇，其中中文文獻(xiàn)317篇，英文文獻(xiàn)43篇。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、閱讀文題和摘要后得到文獻(xiàn)81篇，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入27篇文獻(xiàn)[13-39]，共計(jì)1 646例患者，其中試驗(yàn)組830例，對照組816例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

所有研究[13-39]均為 RCT；6項(xiàng)研究[13，23，31，33，36-37]報(bào)道了隨機(jī)方法；8 項(xiàng)研究[15-16，22-24，27，31，38]結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；所有研究[13-39]均未提及分配隱藏、盲法及是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 2 Bar graph of bias risk

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 3 Bias risk graph

2.3.1 有效率 27項(xiàng)研究[13-39]報(bào)道了有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.67，95%CI（1.48，1.89），P＜0.000 01]。

圖4 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of response rate in 2 groups

2.3.2 臨床受益率 27項(xiàng)研究[13-39]報(bào)道了臨床受益率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.49，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者臨床受益率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.26，95%CI（1.20，1.33），P＜0.000 01]。

2.3.3 白細(xì)胞下降發(fā)生率 19 項(xiàng)研究[13-16，18-21，24，26，29-31，33，35-39]報(bào)道了白細(xì)胞下降發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者白細(xì)胞下降發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.98，95%CI（0.88，1.11），P＝0.79]。

圖5 兩組患者臨床受益率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of clinical benefit rate in 2 groups

2.3.4 血小板下降發(fā)生率 18 項(xiàng)研究[13-20，24，26，29-31，33，35，37-39]報(bào)道了血小板下降發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血小板下降發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.07，95%CI（0.91，1.26），P＝0.39]。

圖6 兩組患者白細(xì)胞下降發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of leukopenia in 2 groups

2.3.5 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 22 項(xiàng)研究[13-16，18-21，23-26，28-31，33，35-39]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.01，95%CI（0.90，1.14），P＝0.85]。

圖7 兩組患者血小板下降發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of thrombocytopenia in 2 groups

2.4 敏感性分析

圖8 兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reactions in 2 groups

以有效率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，剔除任何一項(xiàng)研究后，并與剔除前進(jìn)行比較，各指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果均未發(fā)生改變，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定、可信，詳見表2。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以有效率為指標(biāo)，采用倒漏斗圖、Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖9～圖11。由圖9可知，各研究散點(diǎn)均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，圖形基本對稱，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。由圖10可知，Begg's檢驗(yàn)的P值為0.084＞0.05，提示本研究未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。由圖11可知，Egger's檢驗(yàn)的P值為0.135＞0.05，提示本研究未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

表2 敏感性分析結(jié)果Tab 2 Results of sensitivity analysis

圖9 有效率的倒漏斗圖Fig 9 Funnel plot of response rate

圖10 有效率的Begg's分析圖Fig 10 Begg's analysis plot of response rate

3 討論

鉑類藥物為細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，其抗癌機(jī)制為藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可與后者DNA結(jié)合形成鉑（Pt）-DNA加合物，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的壞死或凋亡[40]。順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥物，其抗癌譜廣、效果好，是多種實(shí)體瘤的一線用藥[41]。吉西他濱屬胞嘧啶核苷衍生物，是一種周期特異性抗腫瘤藥物，該藥在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物可結(jié)合于DNA，并作用于細(xì)胞周期的G1/S期，具有阻斷腫瘤細(xì)胞DNA合成和修復(fù)的作用[42]。吉西他濱聯(lián)合順鉑是目前臨床上治療NSCLC的一線用藥方案[43]。但有研究認(rèn)為，吉西他濱聯(lián)合順鉑的療效有限，部分患者應(yīng)用后病情未見明顯改善[44]。這提示，NSCLC的化療效果可能已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)。不同作用機(jī)制的藥物替代或補(bǔ)充傳統(tǒng)化療新策略的應(yīng)用前景廣闊[45]。因此，亟需尋找一種新的治療方案以控制腫瘤的進(jìn)展。

圖11 有效率的Egger's分析圖Fig 11 Egger's analysis plot of response rate

重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種具有抗血管生成活性的抗腫瘤藥物，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的合成與增殖，在腫瘤血管生成過程的各個(gè)環(huán)節(jié)均可發(fā)揮抑制作用[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜表面的核仁蛋白是重組人血管內(nèi)皮抑制素的受體，該藥可通過抑制核仁蛋白的磷酸化過程來實(shí)現(xiàn)對新生血管和腫瘤生長的抑制作用[46]。據(jù)報(bào)道，重組人血管內(nèi)皮抑制素可與化療協(xié)同增效、共同作用，通過不同作用途徑殺死腫瘤細(xì)胞，提高臨床療效[14]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率、臨床受益率均顯著高于對照組。這提示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合吉西他濱、順鉑可提高療效。兩組患者白細(xì)胞下降發(fā)生率、血小板下降發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合吉西他濱、順鉑不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。倒漏斗圖、Begg's和Egger's檢驗(yàn)均提示本研究未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合吉西他濱、順鉑可提高晚期NSCLC患者的療效，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究的局限性為：（1）檢索的文獻(xiàn)均為各數(shù)據(jù)庫收錄的文獻(xiàn)，沒有對未發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；（2）納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低；（3）納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其結(jié)果可能僅適用于我國患者；（4）納入研究均未對患者的生存質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。故此結(jié)論有待高質(zhì)量、多中心RCT進(jìn)一步證實(shí)。