含氟芳氧苯氧丙酸酯類化合物的合成與生物活性

楊子輝

（山東金華海生物開發(fā)有限公司,山東 濟(jì)南251400）

0 前言

自20世紀(jì)70年代德國赫斯特公司開發(fā)出第一個芳氧苯氧丙酸類除草劑——禾草靈［1-2］以來,已有20種芳氧苯氧丙酸類品種開發(fā)上市,最新上市的是安道麥公司用于闊葉科作物田的惡草酸,對抗性禾本科雜草效果優(yōu)異。1991年上市的炔草酯屬于芳氧基苯氧羧酸類選擇性內(nèi)吸傳導(dǎo)型莖葉處理除草劑,含有一個手性碳,藥效提高并穩(wěn)定,可防除一年生單子葉雜草,如馬唐、稗草、千金子、看麥娘、罔草及狗尾草等,對莎科和雙子葉雜草無效［3］,適用于部分旱田作物如小麥、大豆。1998年上市的陶氏益農(nóng)的氰氟草酯,是第一種針對水稻田禾本科雜草的芳氧苯氧丙酸類除草劑。該類品種的部分不恰當(dāng)使用,已使部分禾本科雜草對其產(chǎn)生了明顯的抗性［4-6］,近年來所報道的稻稗、雀稗等抗性稗草和千金子已經(jīng)對氰氟草酯產(chǎn)生大面積的抗性。因此,尋求替代的新品種,備受廣泛關(guān)注［7-8］。

國內(nèi)外已有部分研究機(jī)構(gòu)設(shè)計合成了一些芳氧苯氧丙酸酯類除草劑的新品種,并獲得了多個候選品種,如JSW002、JSW021是江蘇省農(nóng)藥研究所有限公司開發(fā)的含氰基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)的芳氧苯氧丙酸酯類化合物,結(jié)構(gòu)式如圖1所示。室內(nèi)除草活性普篩試驗(yàn)表明：兩者對禾本科雜草有較好的防除效果［9］,且對大豆、油菜等作物安全,如JSW021在50 g／hm2劑量下對稗草和千金子的抑制率可達(dá)97%以上。

圖1 JSW002、JSW021的結(jié)構(gòu)式

喹草烯（SYP-1924）是沈陽化工研究院李斌課題組［10］開發(fā)的對水稻比較安全的芳氧苯氧丙酸類新化合物,以精喹禾靈（Quizalofop-P-ethyl）為母體,經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化反應(yīng)后得到。與氰氟草酯和惡唑酰草胺相比,在結(jié)構(gòu)上最大的區(qū)別在于引入了兩個手性碳。由于其具有成本低、對哺乳動物毒性低的優(yōu)點(diǎn),因此,具有一定的市場開發(fā)價值,該類化合物的中國發(fā)明專利已獲授權(quán)。李斌等［10］對其異構(gòu)體進(jìn)行了合成和活性研究,發(fā)現(xiàn)該品種的R構(gòu)型體在劑量為15 g／hm2時對稗草的抑制率達(dá)95%以上,而喹草烯的消旋體對稗草無活性,與R構(gòu)型體和消旋體對水稻的安全性相當(dāng)。

劉鵬飛等［11］報道的化合物A在劑量為30 g／hm2時對稗草的抑制率達(dá)100%,且對水稻安全。楊子輝等［12］報道的化合物B在劑量為150 g／hm2時對看麥娘和棒頭草的抑制率達(dá)90%。

SYP-1924、化合物A和B的結(jié)構(gòu)式如圖2所示。

圖2 SYP-1924、化合物A和B的結(jié)構(gòu)式

本研究采用類似合成法,對炔草酯或氰氟草酯的酯基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,將其酯基以吡啶乙基替換,合成兩種芳氧苯氧基丙酸酯類化合物3a和3b。兩種化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和旋光度確證,并通過室內(nèi)盆栽法評價了兩個化合物的除草活性。

1 試驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

（R）-（＋）-2-（4-羥基苯氧）丙酸,98%,ee值98%,上海畢得醫(yī)藥科技有限公司；2,3-二氟-5-氯吡啶、2,3-二氟-5-氰基苯,阿拉丁試劑有限公司；2-吡啶乙醇,上海畢得醫(yī)藥科技有限公司；其他溶劑和試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

ZF-2型三用紫外儀,上海安亭電子儀器廠；RE-52C型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵,鄭州長城科工貿(mào)有限公司；X-5顯微熔點(diǎn)測定儀,鄭州南北儀器設(shè)備有限公司；核磁共振儀（BRUKER,400 MHz,TMS內(nèi)標(biāo)）。

1.2 合成工藝

2,3-二氟-5-氰基苯和2,3-二氟 -5-氯吡啶分別與（R）-（＋）-2-（4-羥基苯氧）丙酸在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)合成芳氧苯氧丙酸,然后與二氯亞砜反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體酰氯2a和2b,對應(yīng)的中間體酰氯2a和2b與2-吡啶乙醇在催化劑、傅酸劑存在下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)合成兩種新化合物3a和3b,合成路線如圖3所示。

圖3 新型芳氧苯氧基丙酸酯類化合物的合成路線

1.2.1 中間體芳氧苯氧丙酰氯（2a或2b）的合成

取1 mol中間體1a或1b于250 mL三口瓶中加入3 mol二氯亞砜,室溫溶解后,升溫至75℃回流反應(yīng)5 h,冷卻,脫溶除去二氧化硫和氯化氫,得到酰氯2a或2b,直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 目標(biāo)化合物的合成

1.2.2.1 化合物3a的制備

0.123 g（1 mmol）2-吡啶乙醇,1.0 mmol三乙胺,催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）,25 mL二氯甲烷,在冰浴條件下滴加1.2 mmol化合物2a的二氯甲烷溶液,約10min滴完,室溫反應(yīng)5.0 h。反應(yīng)完畢,有機(jī)層水洗,檸檬酸水溶液洗,飽和食鹽水洗,干燥,脫溶,粗品經(jīng)柱層析［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝7∶1～5∶1］得到深黃色油狀物3a,收率為76.0%。［α］20D＝＋25.33°（c＝1,CH2Cl2）；1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ：1.65（d,J＝6.8 Hz,3H,CH3）,3.28（t,J＝6.6 Hz,2H,CH2Ph）,4.78（q,J＝6.8 Hz,1H,CH）,4.90（t,J＝6.6 Hz,2H,OCH2）,6.82～6.89（m,1H,C6H36-H）,6.89（d,J＝8.8,2H,C6H42,6-H）,6.98（d,J＝8.8 Hz,2H,C6H43,5-H）,7.04（s,1H,pyridine）,7.18～7.23（m,2H,Pyridine,）7.30（d,J＝8.4 Hz,1H,C6H33-H）,7.46（dd,J1＝10.0 Hz,J2＝1.6 Hz,1H,C6H35-H）,8.08（s,1H,5-H pyridine）。

1.2.2.2 化合物3b的制備

0.123 g（1 mmol）2-吡啶乙醇,1.0 mmol三乙胺,催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）,30 mL二氯甲烷,在冰浴條件下滴加1.2 mmol化合物2b的二氯甲烷溶液,約10 min滴完,室溫反應(yīng)2.5 h。反應(yīng)完畢,有機(jī)層水洗,檸檬酸水溶液洗,飽和食鹽水洗,干燥,脫溶得淺黃色油狀物3b,收率為80.0%。［α］20D＝＋28.50°（c＝1,CH2Cl2）；1H NMR（600 MHz,CDCl3）δ：8.40（s,1H）,7.79（d,J＝2.2 Hz,1H）,7.43～7.58（m,3H）,6.96～7.09（m,4H）,6.78（d,J＝6.8 Hz,1H）,4.50～4.55（m,1H）,3.94（t,J＝6.0 Hz,2H）,2.96（t,J＝6.0 Hz,2H）,1.49（d,J＝6.8 Hz,3H）。

2 目標(biāo)化合物的除草活性測定

試驗(yàn)?zāi)康模涸谑覂?nèi)普篩目標(biāo)化合物在供試濃度下對單子葉雜草和雙子葉雜草的毒力,評價其除草活性［13］。

靶標(biāo)為冬季草芥菜、小藜、酸模、看麥娘、棒頭草和早熟禾及夏季草稗草,試驗(yàn)濃度為普篩設(shè)單一劑量30 g／hm2。

試驗(yàn)過程：用分析天平（精確至0.000 1 g）稱取一定質(zhì)量的原藥,用含1%吐溫-80乳化劑的丙酮配制成1.0%～5.0%的母液,然后用蒸餾水稀釋備用。

取內(nèi)徑6 cm花盆,復(fù)合土［V（菜園土）∶V（育苗基質(zhì)為1∶2）］至3／4處,直接播種6種雜草靶標(biāo)（芽率≥85%）,覆土0.2 cm,待雜草長至3葉期左右備用,苗前土壤處理種植好雜草后即用于噴霧處理。各化合物按照30 g／hm2劑量在自動噴霧塔施藥后,待雜草葉面藥液晾干后移入溫室培養(yǎng),25 d后調(diào)查結(jié)果。

對芳氧苯氧基丙酸酯化合物的除草活性進(jìn)行普篩,劑量為30 g／hm2,在莖葉噴霧處理,陽性對照是精喹禾靈,普篩結(jié)果見表1。

表1 芳氧苯氧基丙酸酯化合物的除草活性

3 結(jié)果與討論

目標(biāo)化合物3a和3b的合成是有機(jī)化學(xué)中酯基常見的酰氯與醇反應(yīng)的方法,該步反應(yīng)收率均低于80%,可能是底物吡啶乙醇的羥基活性一般,反應(yīng)中控過程中有副產(chǎn)物生成,經(jīng)后處理純化得到產(chǎn)品。

化合物3a和3b在莖葉噴霧處理,在劑量為30 g／hm2時對單子葉雜草有較高的抑制活性,化合物3b對棒頭草的莖葉處理抑制率達(dá)100%,對罔草的抑制率達(dá)80%,與精喹禾靈相當(dāng),化合物3a對稗草有一定的抑制率。表明該化合物的初步結(jié)構(gòu)設(shè)計是成功的,可作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化。

4 結(jié)論

通過對炔草酯或氰氟草酯的結(jié)構(gòu)修飾,所合成的兩種化合物3a和3b在較低劑量（30 g／hm2）時對單子葉雜草有較好的抑制活性。該類化合物具有一定的研究價值。進(jìn)一步降低劑量的活性測試正在進(jìn)行中。