溴蟲腈中間體2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈的合成進(jìn)展

戴佳亮 陳明炎 項(xiàng)文勤 張勇耀 趙衛(wèi)娟

（浙江省化工研究院有限公司,浙江 杭州310023）

0 前言

溴蟲腈,又名除盡,是美國氰胺公司于20世紀(jì)80年代后期發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的芳基吡咯類殺蟲殺螨劑,英文通用名Chlorfenapyr,商品名為除盡、Pirate、Stalker、Alert（美國氰胺公司）及 Kotetsu（日本三菱公司）等。化學(xué)名4-溴-2-（4-氯苯基）-1-乙氧基甲基 -5-（三氟甲基）吡咯 -3-腈,CAS號122453-73-0。溴蟲腈屬中低毒農(nóng)藥,具有觸殺、胃毒作用,經(jīng)大田多年試驗(yàn)及實(shí)際應(yīng)用表明,對鱗翅目、同翅目和鞘翅目等目中的70多種害蟲都有極好的防效。其結(jié)構(gòu)式如下：

2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈（CAS號122454-23-3）是溴蟲腈和曲洛比利合成的關(guān)鍵中間體,其經(jīng)溴化后可得到曲洛比利,乙氧甲基化得到溴蟲腈原藥。以α-對氯苯基甘氨酸、對氯芐胺和對氯苯甲醛等不同化合物為起始原料,對2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈的制備進(jìn)行綜述,文中以代號1表示2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈。其結(jié)構(gòu)式如下：

1 合成進(jìn)展

溴蟲腈前一步中間體曲洛比利（Tralopyril,溴代吡咯腈）,化學(xué)名4-溴-2-（4-氯苯基）-5-三氟甲基-1H-吡咯-3-甲腈）,CAS號122454-29-9,是由巴斯夫公司報(bào)道的滅釘螺劑,其也作為單獨(dú)的產(chǎn)品用于殺滅釘螺,防治軟體動(dòng)物,廣泛用于船舶防污劑（高效、低添加量,環(huán)保,替代氧化亞銅）。其結(jié)構(gòu)式如下：

1.1 以α-對氯苯基甘氨酸為起始原料的路線

1989—1991年,美國腈胺公司的 Herman、Froyd及Brown等［1-3］分別報(bào)道了對氯苯基甘氨酸、三氟乙酸酐經(jīng)內(nèi)酯化、吡咯環(huán)化得到2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路線見式1。合成步驟：1）在三氟乙酸酐中加入對氯苯甘氨酸粉末,反應(yīng)放熱至40℃,固體表面出現(xiàn)黃色,緩慢加熱至70℃,2 h內(nèi)固體完全溶解,再加熱1 h后除去溶劑,經(jīng)甲苯提取得到黃色半流體狀物質(zhì),經(jīng)HPLC檢測中間體4-（對氯苯基）-2-三氟甲基-3-噁唑啉-5-酮2含量＞90%；2）中間體2溶于硝基甲烷中,再加入2-氯丙烯腈,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)18 h,冷卻至-5℃,產(chǎn)生沉淀,過濾得到棕褐色固體,再以二氯乙烷重結(jié)晶得到白色晶體,即產(chǎn)物1,收率56%。

1992年,美國腈胺公司的 Kameswaran等［4］報(bào)道了以對氯苯甘氨酸、三氟乙酸乙酯為原料,經(jīng)內(nèi)酯化、吡咯環(huán)化得到2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路線見式2。合成步驟：將對氯苯甘氨酸溶于甲醇中,加入三乙胺攪拌10 min,滴加三氟乙酸乙酯,攪拌4 d。以甲醇稀釋,Dowex 50×8-100離子交換樹脂處理,攪拌10 min后過濾。濾液濃縮得到黃色固體,以1,2-二氯乙烷重結(jié)晶得產(chǎn)物α-（對氯苯基）-N-（三氟乙酰基）甘氨酸3,為白色晶體,收率46.8%。中間體3可加入1.5當(dāng)量的無水乙酸酐、丙烯腈和數(shù)滴三乙胺,加熱回流5.5 h,柱層析得到產(chǎn)物1。

2004年,江蘇省農(nóng)藥研究所的徐尚成等［5］報(bào)道以α-對氯苯基甘氨酸為起始原料,與三氟醋酐經(jīng)?；h(huán)合得到4-（對氯苯基）-2-三氟甲基-3-噁唑啉-5-酮2,然后與 2-氯丙烯腈經(jīng)1,3-偶極環(huán)化加成合成2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路線見式3。合成步驟：1）在α-對氯苯基甘氨酸中加入三氟醋酐,混合物變成黃色,緩慢加熱至回流,當(dāng)固體物完全溶解后形成橙黃色均相體系,繼續(xù)加熱回流2 h。反應(yīng)完成后冷卻至室溫并減壓脫溶,加入甲苯,溶解后水洗,有機(jī)層減壓脫溶得黏稠的淡黃色油狀物即為中間體2。HPLC分析其含量為96.5%,收率93.4%；2）向反應(yīng)燒瓶中加入2,2-氯丙烯腈和溶劑,在室溫下攪拌,滴加三乙胺,加熱回流,HPLC跟蹤至中間體2轉(zhuǎn)化完全時(shí)停止反應(yīng),冷卻,減壓脫溶。殘余物經(jīng)結(jié)晶處理后抽濾、洗滌,收集固體并烘干得棕黃色晶體,即為產(chǎn)物1,收率 90.4%。

2006年,浙江省化工研究院的付慶等［6］以α-對氯苯基甘氨酸、三氟乙酸、2-氯丙烯腈為原料,經(jīng)內(nèi)酯化、吡咯環(huán)化合成產(chǎn)物1及溴蟲腈。該路線以價(jià)格低廉的三氟乙酸和二乙氧基甲烷代替昂貴的三氟乙酸酐和二溴甲烷（前兩者的售價(jià)不到后兩者的1／4）,也避免了使用常規(guī)路線所采用的強(qiáng)致癌物氯甲基乙基醚,路線見式4。合成步驟：1）將對氯苯甘氨酸溶于乙腈中,加入一定量的三氟乙酸,滴入10 mL三乙胺和三氯化磷,在65～75℃下反應(yīng)3 h。減壓蒸餾,加入甲苯,有機(jī)相經(jīng)減壓蒸餾得淺黃色黏稠液體,即為4-（對氯苯基）-2-三氟甲基-3-噁唑啉-5-酮2。此步反應(yīng)溫度為65～70℃,三氟乙酸與對氯苯甘氨酸物質(zhì)的量比以1.2∶1.0為宜；2）往中間體2的粗品中加入乙腈,攪拌下滴入一定量的2-氯丙烯腈和三乙胺,滴畢升溫,在一定溫度下恒溫反應(yīng)1 h,減壓脫溶,水洗、干燥得到固體2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,純度94%,兩步反應(yīng)總收率80%。較低的溫度和較小的2-氯丙烯腈滴加速率可以提高產(chǎn)物1的純度和收率,因?yàn)?-氯丙烯腈在較高溫度下容易聚合。

1.2 以對氯苯基腈為起始原料的路線

1992年,美國腈胺公司的 Kameswaran［7］報(bào)道了以對氯苯基腈和3-溴-1,1,1-三氟丙酮為原料制備2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路線見式5。合成步驟：1）對氯苯基腈溶于乙二醇二甲醚中,室溫下加入乙腈和叔丁醇鉀,加熱回流1 h。冷卻至室溫,用乙醚稀釋,過濾,濾餅以乙醇重結(jié)晶后得到白色固體3.9 g,即β-氨基對氯丙烯腈鉀鹽4；2）4溶于乙酸,室溫下滴加3-溴 -1,1,1-三氟丙酮,加熱至100℃反應(yīng)1.5 h后,再于室溫下反應(yīng)16 h。經(jīng)水和乙酸乙酯稀釋,有機(jī)相干燥濃縮得到半流體狀物質(zhì),以乙酸乙酯和庚烷重結(jié)晶得到固體,即產(chǎn)物1。

1.3 以對氯芐基氯為起始原料的路線

1992年,美國腈胺公司的 Kameswaran［8］報(bào)道了以對氯芐基氯和三氟乙酸乙酯為原料制備2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路線見式6。合成步驟：1）對氯芐基氯溶于乙醚中,加入鎂屑的乙醚懸濁液,回流反應(yīng)30 min,冰浴冷卻后加入三氟乙酸乙酯的乙醚溶液中。將反應(yīng)物降溫至-10℃,有固體沉淀析出,依次加入飽和NH4Cl溶液和10%的鹽酸溶液。萃取乙醚相,經(jīng)水、食鹽水洗滌后干燥,精餾得到透明液體,即3-對氯苯基-1,1,1-三氟 -2-丙酮5,收率47.6%；2）5溶于乙醇,加入鹽酸羥胺水溶液和乙酸鈉水溶液,回流反應(yīng)2 h,冷卻,以水稀釋,乙醚萃取,洗滌干燥,濃縮得到白色針狀物質(zhì),即粗品3-對氯苯基-1,1,1-三氟-2-丙酮肟6；3）冰浴下,叔丁醇鉀加入至6的四氫呋喃溶液中,保持體系溫度在25～30℃。加料完畢,再攪拌15 min后,將此反應(yīng)液滴加至β-氯代丙烯腈的THF溶液中,保持體系溫度在10～15℃。撤去冰浴后,攪拌反應(yīng)1 h,以水稀釋,以少量稀鹽酸酸化后,乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)水洗干燥后得到油狀物,硅膠過濾,再重結(jié)晶得到黃色固體,即產(chǎn)物1,收率38.9%。

1.4 對氯芐胺為起始原料的路線

2011年,河南農(nóng)業(yè)大學(xué)程繹南等［9］開發(fā)了以對氯芐胺、三氟乙酸甲酯、2-氯丙烯腈和氯甲基乙基醚為主要原料,經(jīng)?；?、氯化和環(huán)加成等反應(yīng)合成溴蟲腈的新工藝,路線見式7。該反應(yīng)的單步收率高,每步收率均達(dá)85%以上,對高成本原料三氟乙酸甲酯的利用率高。反應(yīng)條件溫和易控,原料價(jià)廉易得,中間體容易分離和純化,溶劑能夠有效回收循環(huán)使用等,具有潛在的工業(yè)推廣價(jià)值。

合成步驟：1）將對氯芐胺投入至甲醇中,室溫下緩慢滴加三氟乙酸甲酯,滴完后升溫至60℃,保溫3 h。常壓下蒸出部分甲醇,加水析出結(jié)晶得白色固體11.9 g,收率100%,即N-對氯芐基三氟乙酰胺7,熔點(diǎn)91～92℃；2）將三氟乙酰對氯芐胺溶于乙腈中,同時(shí)投入五氯化磷加熱回流反應(yīng)4 h,降溫、減壓蒸出溶劑和三氯氧磷副產(chǎn)物后,收集130～132℃／7 998 Pa的餾分,即對氯芐基氯苯偕三氟乙酰亞胺8,收率85%；3）室溫下向含有8和適量催化劑的乙腈溶液中,30 min內(nèi)均勻滴加氯代丙烯腈,回流反應(yīng)4 h,真空濃縮得紅色油狀殘留物,用V（乙酸乙酯）∶V（正己烷）為1∶9的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶,得淺黃色針狀晶體,即產(chǎn)物1,收率85%。

2007年,信陽農(nóng)業(yè)高等?？茖W(xué)校的陸陽等［10-11］設(shè)計(jì)了以對氯芐胺、三氟乙酸為原料的新合成路線,總收率達(dá)到52.1%,溴蟲腈純度為96.1%,路線見式8。合成步驟：1）對氯芐胺在三氯化磷的存在下與三氟乙酸發(fā)生反應(yīng),三氟乙?；玫絅-對氯芐基三氟乙酰胺7,收率為90.4%；2）7在三氯氧磷的存在下經(jīng)氯化得到對氯芐基氯偕三氟乙酰亞胺8,收率達(dá)到81.3%；3）8在堿的存在下與氯代丙烯腈發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng),區(qū)域定向性地得到產(chǎn)物1,收率為 86.1%。

1.5 以對氯苯甲酰氯為起始原料的路線

1999年,美國腈胺公司的 Kameswaran［12-13］報(bào)道了對氯苯甲酰氯和三氟乙胺鹽酸鹽反應(yīng)制備產(chǎn)物1的路線,見式9。合成步驟：1）對氯苯甲酰氯和三氟乙胺鹽酸鹽溶于甲苯中,加入三乙胺,同時(shí)保持體系溫度低于40℃,加料完畢后在室溫下攪拌過夜,以乙酸乙酯和水稀釋,萃取有機(jī)相,水洗后濃縮,以庚烷重結(jié)晶得到白色固體7,收率為81.7%；2）7和五氯化磷在100℃下加熱2 h,低壓下除去五氯化磷,將反應(yīng)物真空蒸餾得到無色液體,收率96.9%,即中間體8；3）8溶于DMF中,氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入2-氯丙烯腈,再在50℃緩慢加入三乙胺,加入時(shí)間為3 h。將反應(yīng)物在50℃下反應(yīng)17 h,水淬滅反應(yīng),濃縮得到褐色固體,經(jīng)層析色譜分離得到固體產(chǎn)物7.4 g,即產(chǎn)物1,收率39.4%。

1.6 以對氯苯基胺基丙烯腈為起始原料的路線

1993年,美國腈胺公司的 Kameswaran［14］在專利中報(bào)道了以對氯苯基胺基丙烯腈為起始原料,經(jīng)三氟丙酮作用制備2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路線見式10。合成步驟：溴溶于四氯化碳,加入至對氯苯基胺基丙烯腈的四氯化碳溶液中,加入溫度在55～60℃,加入時(shí)間為30 min；將混合物冷卻至室溫,濃縮至一半的體積后過濾得到固體,以四氯化碳稀釋后加熱回流,再冷卻后過濾得到目標(biāo)產(chǎn)物α-溴-對氯-β-氨基丙烯腈9,為白色固體；100℃時(shí)將三氟丙酮滴加至9的乙酸溶液中,將反應(yīng)加熱至100℃過夜,加水稀釋,以乙酸乙酯萃取,水洗干燥濃縮得到膠狀物,經(jīng)柱層析分離得到黃色固體,即產(chǎn)物1。

1.7 以α-對氯苯基三氟乙酰氨基腈為原料的路線

1998年,美國腈胺公司的 Kameswaran［15］專利報(bào)道了以α-對氯苯基三氟乙酰氨基腈為起始原料,經(jīng)三氟甲磺酸作用制備2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈1,路線見式11。合成步驟：α-對氯苯基三氟乙酰氨基腈溶于甲苯中,冷卻至5～10℃,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三氟甲磺酸,加入時(shí)間為20 min；升溫至室溫,在25℃反應(yīng)3 h,以19F NMR檢測將會生成中間體5-氨基噁唑鹽；當(dāng)中間體生成完全,冷卻反應(yīng)物至20℃下,加入DMF和2-氯丙烯腈在25℃下反應(yīng)16～18 h；加入水和乙酸乙酯,萃取有機(jī)相,經(jīng)快速層析色譜分離得到黃色晶體,即產(chǎn)物1,收率57%。

2 結(jié)語

綜上所述,制備2-（對氯苯基）-5-三氟甲基吡咯-3-腈的路線較多,但在眾多路線中,均是以對氯苯基化合物為起始原料,與不同的三氟試劑如三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐和三氟丙酮等進(jìn)行三氟甲基化得到目標(biāo)產(chǎn)物,制備過程各有優(yōu)缺點(diǎn),在后一步的處理中也會較多使用2-氯丙烯腈。

對氯苯基化合物中,α-對氯苯基甘氨酸和對氯芐胺較為簡單易得,且為非易腐蝕性、易揮發(fā)物質(zhì),使用安全系數(shù)較高。三氟試劑中三氟乙酸、三氟乙酸乙酯等均為常規(guī)試劑,可以避免高成本（三氟乙酸酐）、低沸點(diǎn)（三氟丙酮）三氟試劑的使用。

另外,也可以嘗試開發(fā)新型的三氟甲基化試劑,在價(jià)廉易得的同時(shí),還可以在合成中將α-對氯苯基甘氨酸或?qū)β绕S胺直接三氟甲基化,同時(shí)也可減少含氯化試劑（2-氯丙烯腈）的使用和含磷副產(chǎn)物的產(chǎn)生,對提升溴蟲腈的規(guī)模化生產(chǎn)具有很好的促進(jìn)意義。