大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者側(cè)支循環(huán)與梗死病灶類型及腦灌注的相關(guān)研究

張銘思 黎紅華 駱文靜 崔敏 林瑯 武強(qiáng)

我國(guó)非心源性卒中患者中，顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞性疾病的患病率高達(dá)46.6%，其中大腦中動(dòng)脈(MCA)閉塞或重度狹窄率最高[1]。MCA發(fā)生嚴(yán)重狹窄或閉塞后，易導(dǎo)致腦灌注下降而引起缺血性腦血管事件。然而，不同MCA重度狹窄或閉塞的患者是否發(fā)生缺血性卒中以及梗死部位和面積均有很大差異，且腦灌注成像檢查中發(fā)現(xiàn)腦灌注表現(xiàn)不相同。側(cè)支循環(huán)可通過(guò)維持腦灌注而對(duì)MCA嚴(yán)重狹窄或閉塞后腦缺血起保護(hù)作用。腦血流灌注是直接體現(xiàn)腦組織血供的指標(biāo)。本研究采用320排CT血管成像(CTA)聯(lián)合CT灌注(CT perfusion,CTP)成像及頭部MRI檢查，探討不同側(cè)支循環(huán)狀況對(duì)單側(cè)MCA重度狹窄或閉塞患者梗死病灶類型的影響，及分析不同側(cè)支循環(huán)間腦灌注狀態(tài)的差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2013年1月至2018年6月于解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并經(jīng)頭部320排CTA檢查診斷單側(cè)MCA重度狹窄或閉塞患者144例，其中男103例，女41例；年齡32～84歲，平均(59±11)歲；MCA閉塞患者69例，重度狹窄75例；有高血壓病史118例，糖尿病史46例，高脂血癥50例，高尿酸血癥16例，吸煙史78例，飲酒史46例，家族卒中史19例。病程3 h～8年(1例反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作患者)，病程中位數(shù)為4.5 d。主要臨床表現(xiàn)為頭暈(22例)、頭痛(5例)、意識(shí)障礙(6例)或不同程度的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，如言語(yǔ)障礙(49例)、偏盲(3例)、偏癱(95例)、偏身感覺(jué)減退(18例)、記憶減退(2例)等。按常規(guī)診療程序，所有患者入院后3 d內(nèi)完成頭部MRI+MR血管成像(MRA)篩查，根據(jù)顱內(nèi)血管病變情況，于1周內(nèi)進(jìn)一步完善CTA+CTP檢查。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。高血壓病、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照《中國(guó)高血壓防治指南(2010版)》《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010版)》《中國(guó)成人血脂異常防治指南》《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí)》[2-5]。吸煙史定義為平均每天吸煙5支以上，連續(xù)1年以上。飲酒史：每天飲用白酒50 g及以上，連續(xù)1年以上[6]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹?cè)動(dòng)脈粥樣硬化性MCA重度狹窄或閉塞患者。腦動(dòng)脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《腦動(dòng)脈粥樣硬化篩查與診斷規(guī)范》(2014版)——北京市綜合醫(yī)院(二級(jí)及三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu))適用[7]。根據(jù)患者病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果排除：(1)心源性腦栓塞；(2)其他原因?qū)е碌难芨淖?，如Moyamoya病、動(dòng)脈畸形、大動(dòng)脈炎或其他免疫性血管炎、動(dòng)脈夾層等；(3)雙側(cè)MCA重度狹窄或閉塞者；(4)對(duì)比劑過(guò)敏者等。

1.2 方法

1.2.1影像檢查方法：頭部MRI檢查使用GE Signa HDXT 1.5 T超導(dǎo)磁共振掃描儀( GE公司，美國(guó)),掃描序列包括頭部MRI平掃(T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)等。

CTA+CTP檢查：采用320排容積CT(Toshiba Aquilion ONE，日本東芝公司) 掃描儀器，覆蓋范圍顱底至顱頂，使用雙筒高壓注射器(Empower 9900P型，E-Z-EM公司，美國(guó))經(jīng)肘靜脈注射非離子型對(duì)比劑(碘氟醇，320 g/L)50 ml，注射速率均為 4.5～6.0 ml/s。時(shí)間序列為：延遲7 s容積掃描；11 s動(dòng)脈期間隔掃描，間隔時(shí)間為2 s；35～60 s靜脈期間隔掃描，間隔時(shí)間為5 s；掃描參數(shù)為80 kV、125 mA。另外，注射對(duì)比劑前加掃容積平掃圖像，掃描參數(shù)為120 kV、200 mA；動(dòng)態(tài)掃描結(jié)束加掃延遲期容積圖像，掃描參數(shù)同平掃。原始數(shù)據(jù)經(jīng)減影后導(dǎo)入Vitrea Fx分析軟件進(jìn)行后處理，由軟件自動(dòng)生成頭部CT平掃、動(dòng)態(tài)CTA、CT-DSA、CTP等圖像。分析軟件自動(dòng)計(jì)算達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)、腦血容量 (cerebral blood volume,CBV)、平均通過(guò)時(shí)間 (mean transit time,MTT)、腦血流量 (cerebral blood flow,CBF)等腦灌注參數(shù)值，并根據(jù)灌注狀態(tài)自動(dòng)形成偽彩色灌注圖像。所有神經(jīng)影像圖像由2名有經(jīng)驗(yàn)的放射科或神經(jīng)科醫(yī)師共同閱片。

1.2.2腦血管狹窄程度計(jì)算方法：通過(guò)CTA計(jì)算病變動(dòng)脈狹窄程度，MCA狹窄程度的計(jì)算及狹窄程度的分級(jí)參照文獻(xiàn)[8]內(nèi)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，即狹窄率=(1-Ds/Dn)×100%(Ds為MCA最狹窄處的血管管徑，Dn為正常處血管管徑，正常管徑首選狹窄近心端正常MCA管徑)。狹窄程度分為輕度狹窄(狹窄率<50%)、中度狹窄(狹窄率50%～70%)、重度狹窄(狹窄率>70%～99%)和閉塞(狹窄率100%)。

1.2.3側(cè)支循環(huán)分組：分組參考Tan等[9]報(bào)道的方法，根據(jù)CTA系列圖像(包括CTA血管重組圖像、動(dòng)態(tài)CT-DSA圖像)，對(duì)比觀察患側(cè)及健側(cè)MCA供血區(qū)遠(yuǎn)端側(cè)支血管填充情況，0級(jí)：無(wú)側(cè)支血流；1級(jí)：側(cè)支血流充填范圍 50%；2級(jí)：側(cè)支血流充填范圍>50%～<100%；3級(jí)：側(cè)支血流充填范圍等同于或超過(guò)對(duì)側(cè)相應(yīng)區(qū)域。如患側(cè)與健側(cè)之比≤50%，為側(cè)支減少組，>50%為側(cè)支良好組。

1.2.4腦梗死病灶類型：參照以往研究[10]及結(jié)合本組研究對(duì)象情況，根據(jù)DWI所示病變側(cè)MCA供血區(qū)的梗死灶部位、類型及分布將腦梗死分為：穿支動(dòng)脈梗死(perforating artery infarct,PAI)、皮質(zhì)支動(dòng)脈梗死(pial infarct，PI)、大面積梗死(large territory infarct,LTI)、分水嶺梗死(border-zone infarct,BZI)。多發(fā)性腦梗死(multiple infarcts,MI)定義為上述兩個(gè)或以上的動(dòng)脈供血區(qū)域在DWI上出現(xiàn)多個(gè)非連續(xù)性高信號(hào)灶。BZI包括皮質(zhì)型BZI (cortical BZI ,CBZI)、皮質(zhì)下型BZI (internal BZI,IBZI)及混合型BZI (mixed-type BZI,MT；CBZI合并IBZI)。

1.2.5腦灌注參數(shù)采集：在雙側(cè)基底節(jié)、放射冠區(qū)及半卵圓中心層面，選擇TTP對(duì)比顯著的MCA供血區(qū)皮質(zhì)作為感興趣區(qū)，采用人工手動(dòng)勾勒方法確定，盡量避開(kāi)梗死區(qū)、大血管及鈣化灶，讀取患側(cè)與健側(cè)鏡像區(qū)的各項(xiàng)腦灌注參數(shù)值(CBV、CBF、MTT、TTP)，計(jì)算各參數(shù)均值，以及各參數(shù)的患健比(患側(cè)/健側(cè)，rCBV、rCBF、rTTP、rMTT)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

側(cè)支減少組患者77例，側(cè)支良好組患者67例。側(cè)支減少組患者男性比例明顯高于側(cè)支良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他因素組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 MCA重度狹窄或閉塞患者不同側(cè)支循環(huán)及血管狹窄程度與梗死病灶類型分布

144例MCA重度狹窄或閉塞患者中，不同梗死類型發(fā)生情況如下：PAI 18例，PI 11例，LTI 18例，CBZI 13例，IBZI 32例，MT 13例，MI 17例，無(wú)梗死灶 22例(其中短暫性腦缺血發(fā)作14例)。側(cè)支良好組中無(wú)梗死灶患者比例最高，LTI比例最低；側(cè)支減少組中IBZI發(fā)生比例最高，PI比例最低，兩組間不同梗死病灶類型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=27.713，P<0.01)。MCA不同狹窄程度患者間各病灶類型的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.559，P=0.476)。見(jiàn)表2，3。

表1 兩組單側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者一般資料比較

組別例數(shù)高脂血癥[例(%)]冠心病[例(%)]高尿酸血癥[例(%)]吸煙史[例(%)]飲酒史[例(%)]家族卒中史[例(%)]側(cè)支減少組7725(32.5)9(11.7)11(14.3)47(61.0)30(39.0)10(13.0)側(cè)支良好組6725(37.3)7(10.4)5(7.5)31(46.3)16(23.9)9(13.4)檢驗(yàn)值0.371a0.056a3.148a3.148a3.748a0.006aP值0.542a0.813a0.194a0.076a0.053a0.937a

注：a為χ2值，b為t值，c為Z值

表2 兩組單側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者不同側(cè)支循環(huán)間梗死病灶類型分布[例(%)]

注：PAI為穿支動(dòng)脈梗死，PI為皮質(zhì)支動(dòng)脈梗死，LTI為大面積梗死，BZI為分水嶺梗死，CBZI為皮質(zhì)型分水嶺梗死，IBZI為皮質(zhì)下型分水嶺梗死，MT為混合型分水嶺梗死，MI為多發(fā)性腦梗死

表3 單側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者不同血管狀況間梗死病灶類型分布[例(%)]

注：PAI為穿支動(dòng)脈梗死，PI為皮質(zhì)支動(dòng)脈梗死，LTI為大面積梗死，BZI為分水嶺梗死，CBZI為皮質(zhì)型分水嶺梗死，IBZI為皮質(zhì)下型分水嶺梗死，MT為混合型分水嶺梗死，MI為多發(fā)性腦梗死

2.3 側(cè)支循環(huán)與腦灌注

MCA重度狹窄或閉塞患者不同側(cè)支循環(huán)患者健側(cè)與患側(cè)各腦灌注參數(shù)對(duì)比，側(cè)支良好患者患側(cè)CBV明顯高于健側(cè)，患側(cè)TTP、MTT均較健側(cè)明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；側(cè)支減少組患側(cè)TTP較健側(cè)明顯延長(zhǎng)，患側(cè)MTT較健側(cè)明顯縮短，CBF明顯高于健側(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01) 。不同側(cè)支循環(huán)患者各腦灌注參數(shù)相比，側(cè)支良好組rCBV、rMTT高于側(cè)支減少組，rTTP、rCBF低于側(cè)支減少組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4～6。

表4 側(cè)支良好組67例單側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者患側(cè)與健側(cè)腦灌注參數(shù)比較

注：CBV為腦血容量，CBF為腦血流量，TTP為達(dá)峰時(shí)間，MTT為平均通過(guò)時(shí)間

表5 側(cè)支減少組77例單側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者患側(cè)與健側(cè)腦灌注參數(shù)比較

注：CBV為腦血容量，CBF為腦血流量，TTP為達(dá)峰時(shí)間，MTT為平均通過(guò)時(shí)間

表6 不同側(cè)支循環(huán)大腦中動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者腦灌注參數(shù)比較

注：rCBV為腦血容量的患健比，rCBF為腦血流量的患健比，rTTP為達(dá)峰時(shí)間的患健比，rMTT為平均通過(guò)時(shí)間的患健比；A組為側(cè)支良好組，B組為側(cè)支減少組

3 討論

MCA狹窄或閉塞后側(cè)支代償方式與頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄閉塞不同，其代償供血?jiǎng)用}主要包括顱外動(dòng)脈(面動(dòng)脈、上頜動(dòng)脈、腦膜中動(dòng)脈)、顱內(nèi)軟腦膜側(cè)支及新生血管等，其中軟腦膜側(cè)支是最為重要的代償途徑。軟腦膜側(cè)支主要包括大腦前動(dòng)脈與MCA、MCA與大腦后動(dòng)脈及大腦前動(dòng)脈與大腦后動(dòng)脈間的血管網(wǎng)。相關(guān)研究表明，軟腦膜側(cè)支血管重組主要有以下兩過(guò)程：一是血管再生，由于動(dòng)脈閉塞后缺氧引起一系列信號(hào)的改變，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)發(fā)芽的形式形成毛細(xì)血管網(wǎng)。二是動(dòng)脈生成，即在狹窄或血管閉塞后由流體剪切應(yīng)力觸發(fā)的新血管的誘導(dǎo)發(fā)展。一旦發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的大動(dòng)脈狹窄或閉塞，預(yù)先存在的小動(dòng)脈通過(guò)連接高灌注和低灌注區(qū)域重新分配血流，增加小動(dòng)脈中的剪切應(yīng)力以促進(jìn)側(cè)支血管的發(fā)展形成[11-12]。側(cè)支循環(huán)的腦缺血保護(hù)作用明確，與腦梗死后病灶體積、溶栓后出血、早期神經(jīng)功能恢復(fù)及遠(yuǎn)期預(yù)后有密切關(guān)系[13]。但MCA重度狹窄或閉塞后側(cè)支循環(huán)對(duì)病灶類型及腦灌注影響的相關(guān)研究少見(jiàn)。

本研究?jī)山M患者年齡、病程、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史等常見(jiàn)心腦血管病危險(xiǎn)因素差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但側(cè)支減少組中男性比例顯著高于側(cè)支良好組，這可能與男性患者更容易合并多項(xiàng)危險(xiǎn)因素(如常見(jiàn)高血壓病、高脂血癥合并長(zhǎng)期吸煙、飲酒史等)，使得心腦血管的損害更嚴(yán)重，影響軟腦膜側(cè)支循環(huán)的建立及開(kāi)放。在兩組腦梗死病灶類型的對(duì)比中，側(cè)支良好組以無(wú)梗死灶及PAI為主要類型，而側(cè)支減少組IBZI與LTI的發(fā)生率較高。提示側(cè)支循環(huán)對(duì)預(yù)防大動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞后腦梗死的發(fā)生有重要作用。側(cè)支良好組中PAI有較高的發(fā)生率，主要原因與軟腦膜側(cè)支循環(huán)的解剖特點(diǎn)有關(guān)。軟腦膜側(cè)支主要對(duì)MCA皮質(zhì)供血區(qū)代償供血，對(duì)基底核區(qū)的代償能力較差，因此，即使有良好的軟腦膜側(cè)支，當(dāng)穿支動(dòng)脈閉塞后，仍不能完全代償性維持深部腦白質(zhì)及基底核區(qū)的灌注而發(fā)生梗死，但此時(shí)梗死范圍相對(duì)小。以往研究表示，IBZI與MCA嚴(yán)重狹窄或閉塞后血流動(dòng)力學(xué)障礙密切相關(guān)[14]。內(nèi)分水嶺區(qū)系大腦中動(dòng)脈皮質(zhì)支與深支的邊緣帶，處于供血系統(tǒng)的末端，腦的灌注壓明顯降低時(shí)，此邊緣帶容易發(fā)生缺血改變，造成局部血流動(dòng)力學(xué)障礙及栓子清除能力下降，從而導(dǎo)致IBZI。而側(cè)支循環(huán)對(duì)維持顱內(nèi)大動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞后腦血流灌注穩(wěn)定具有重要的作用。MCA重度狹窄或閉塞后軟腦膜側(cè)支循環(huán)代償不足時(shí)，內(nèi)分水嶺區(qū)腦組織灌注更為脆弱，更易于該區(qū)域發(fā)生梗死。本組資料中，側(cè)支良好組患者LTI的發(fā)生率較低,與MCA主干段閉塞時(shí)，側(cè)支循環(huán)代償程度越高，梗死范圍越小的觀點(diǎn)相符。綜上，側(cè)支循環(huán)的代償程度對(duì)MCA重度狹窄或閉塞患者發(fā)生不同腦梗死病灶類型有重要的影響。

在腦灌注方面，側(cè)支良好組主要表現(xiàn)為患側(cè)CBV增加，TTP、MTT延長(zhǎng)，側(cè)支減少組則是患側(cè)CBF增加，TTP延長(zhǎng)，MTT縮短。兩組患者患側(cè)TTP均為延長(zhǎng)，但側(cè)支減少組延長(zhǎng)程度較側(cè)支良好組明顯(rTTP：側(cè)支良好組<側(cè)支減少組，P<0.05)，且伴有CBV的下降，而側(cè)支良好組患者可見(jiàn)患側(cè)CBV的代償性升高。相關(guān)研究表示，320排CT腦灌注成像中，CBV、TTP是評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)受損、腦血管儲(chǔ)備能力的指標(biāo)[15-16]，提示在MCA重度狹窄或閉塞后側(cè)支循環(huán)不良時(shí)，相應(yīng)供血區(qū)的腦灌注明顯受損，而良好的側(cè)支循環(huán)可維持正常的腦組織血供及改善腦血管儲(chǔ)備能力。在缺血情況下，MTT一般表現(xiàn)為不同程度的延長(zhǎng)，CBF可出現(xiàn)代償性輕度增高或失代償時(shí)下降的表現(xiàn)。MTT是指血液流經(jīng)血管結(jié)構(gòu)如動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈竇、靜脈,所經(jīng)過(guò)的路徑不同,其通過(guò)時(shí)間也不同,主要反映的是對(duì)比劑通過(guò)毛細(xì)血管的時(shí)間[17]。本組資料中側(cè)支減少組患側(cè)MTT縮短、CBF增加。通過(guò)觀察本組研究對(duì)象的灌注資料，發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象在LTI的梗死核心或梗死周圍出現(xiàn)頻率較高，且常伴有患側(cè)CBV的下降。導(dǎo)致的原因可能為單側(cè)MCA嚴(yán)重狹窄或閉塞后，主干血供嚴(yán)重減少，缺乏側(cè)支代償，導(dǎo)致MCA供血區(qū)的血流灌注銳減，以致通過(guò)毛細(xì)血管的對(duì)比劑減少，且在嚴(yán)重組織低灌注情況下，腦組織代謝產(chǎn)物的堆積使腦血管代償性擴(kuò)張，從而減低了微循環(huán)阻力，最終引起對(duì)比劑通過(guò)毛細(xì)血管的時(shí)間縮短。由于CBF是根據(jù)中心容積定律(即CBF=CBV/MTT) 計(jì)算所得，當(dāng)CBV下降不明顯時(shí)，MTT明顯縮短可致CBF假性增加。因此當(dāng)出現(xiàn)患側(cè)CBV下降、TTP明顯延長(zhǎng)并伴有MTT縮短及CBF正?；蛟黾訒r(shí)，可能提示著更為嚴(yán)重的灌注損傷狀態(tài)，同時(shí)也是缺乏側(cè)支循環(huán)代償?shù)囊粋€(gè)標(biāo)志。因此，良好的側(cè)支循環(huán)可減少M(fèi)CA重度狹窄或閉塞后的血流動(dòng)力學(xué)的損害及改善腦組織灌注。

本研究中存在不足之處，首先，本研究為單中心回顧性研究，患者行相關(guān)檢查的時(shí)間點(diǎn)未嚴(yán)格控制；其次，本研究中主要通過(guò)多模式CTA觀察軟腦膜側(cè)支血管情況，未能更進(jìn)一步觀察新生小血管的改變；再次，采集灌注參數(shù)時(shí)為人工勾勒的感興趣區(qū)，目前尚無(wú)統(tǒng)一方法，所采集的灌注參數(shù)僅能反映MCA供血區(qū)整體的情況，大部分患者未在皮質(zhì)或白質(zhì)區(qū)分別采集灌注參數(shù)，未能分別探究側(cè)支循環(huán)對(duì)皮質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域的影響。以上因素可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。因此，未來(lái)的研究仍需更為嚴(yán)格、科學(xué)的設(shè)計(jì)及適當(dāng)增加樣本量，以及期待有更精細(xì)的腦血管檢查儀器的應(yīng)用，使得研究結(jié)果更為可信。

總之，采用320排CTA+CTP檢查來(lái)分析側(cè)支循環(huán)對(duì)腦梗死類型及腦灌注的影響，對(duì)深入探討MCA重度狹窄或閉塞患者不同梗死病灶類型的發(fā)生機(jī)制有重要意義。在今后對(duì)于該類高危人群的治療，除給予規(guī)范的卒中二級(jí)預(yù)防治療外，仍需要對(duì)改善側(cè)支循環(huán)的藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，從而進(jìn)一步降低高危人群缺血性卒中的復(fù)發(fā)或減少梗死范圍。