蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

張濤　李耀輝　劉改霞　唐秀林　康艷　劉伊莎

摘要：目的 評(píng)價(jià)蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的有效性和安全性，為蘇黃止咳膠囊的應(yīng)用提供依據(jù)。方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)全面檢索2018年10月以前在PubMed，CNKI，VIP，Wanfang數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCTs），文獻(xiàn)提取資料采用stata14.0進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 本文納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)11項(xiàng)，共1042例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能提高有效率[95%CI（1.18，1.32），P<0.05];降低嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值[95%CI（-3.10，-0.95），P<0.05];降低呼出氣一氧化氮水平[95%CI（-2.41，-0.35），P<0.05];降低血清TNF-α水平[95%CI（-2.27，-1.20），P<0.05];降低血清IL-6水平[95%CI（-3.44，-0.60），P<0.05];降低血清總IgE水平[95%CI（-3.01，-0.84），P<0.05];差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 蘇黃止咳膠囊可以提高咳嗽變異性哮喘的療效，且沒(méi)有報(bào)道明顯的不良反應(yīng)。但是，由于臨床科研方法學(xué)沒(méi)有良好的質(zhì)量控制，目前高質(zhì)量的RCTs研究較少，很難為患者或臨床醫(yī)生提供確切的依據(jù)，仍需要設(shè)計(jì)良好的RCTs進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：蘇黃止咳膠囊;咳嗽變異性哮喘;系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

中圖分類號(hào)：R256.1 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? 文章編號(hào)：1007-2349（2019）06-0089-04

咳嗽變異性哮喘（Cough variant asthma，CVA）屬于不典型哮喘，它以長(zhǎng)期咳嗽為主要或者唯一臨床表現(xiàn)。本病出現(xiàn)咳嗽的時(shí)間以夜間或清晨為主，咳嗽性質(zhì)為干咳，咳嗽的持續(xù)時(shí)間常常大于8周[1]。由于癥狀單一且與其他呼吸系統(tǒng)疾病不易鑒別，多數(shù)患者早期不能夠準(zhǔn)確的診斷，治療通常也達(dá)不到滿意的效果，給患者帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。CVA的診斷需要滿足以發(fā)作性咳嗽，且持續(xù)8周以上主要臨床表現(xiàn)、肺功能檢查滿足哮喘診斷（尤其是支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性）并且抗哮喘治療有效。它與嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、變應(yīng)性咳嗽合稱為激素敏感性咳嗽，治療方案與典型哮喘相同，主要的藥物為糖皮質(zhì)激素、或者聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺藥物，單用或者聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑等[2]。

目前，在我國(guó)中醫(yī)藥廣泛的用于CVA的治療，并取得一定療效。國(guó)醫(yī)大師朝晁祥教授將咳嗽變異性哮喘歸為“風(fēng)咳”范疇[3]，并在2000多個(gè)處方病例的基礎(chǔ)上研制出蘇黃止咳膠囊，其主要成分為：麻黃、紫蘇葉、地龍、蜜枇杷葉、炒紫蘇子、蟬蛻、前胡、炒牛蒡子、五味子。方中麻黃、紫蘇葉為君，宣肺止咳平喘;蜜枇杷葉、五味子為臣，斂肺止咳化痰，緩解氣道痙攣;佐以紫蘇子、炒牛蒡子、前胡等，不僅增強(qiáng)君藥疏風(fēng)之力，而且可以調(diào)節(jié)肺的宣發(fā)肅降;地龍、蟬蛻等為使疏散風(fēng)邪，且能利咽止癢。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，蘇黃止咳膠囊具有止咳祛痰、抗炎平喘和調(diào)節(jié)免疫的作用[4]。蘇黃止咳膠囊在CVA的治療中廣泛使用，許多臨床試驗(yàn)報(bào)道它可以顯著緩解癥狀，降低EOS，F(xiàn)ENO，TNF-α，IL-6及總IgE水平[2]。但是目前關(guān)于蘇黃止咳膠囊設(shè)計(jì)良好的RCTs較少，本研究旨在通過(guò)收集有關(guān)文獻(xiàn)，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)蘇黃止咳膠囊治療CVA的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而為蘇黃止咳膠囊治療CVA提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)及檢索策略 計(jì)算機(jī)全面檢索2018年10月之前美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館（PubMed）、中國(guó)期刊網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)分別以“cough variant asthma”、“suhuang Zhike capsule”為自由詞檢索主題詞，在用主題詞+自由詞進(jìn)行檢索。CNKI、Wanfang、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)采用“咳嗽變異性哮喘”+“蘇黃止咳膠囊”為主題詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《咳嗽的診斷與治療指南（20 1 5）》[5]咳嗽變異性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，且年齡大于18歲;（2）干預(yù)措施：治療組采用常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合蘇黃止咳膠囊，對(duì)照組治療方案采用常規(guī)西醫(yī)治療（2組西醫(yī)治療方案相同）;（3）研究類型：治療組治療藥物包含蘇黃止咳膠囊的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否使用盲法及分配隱藏。（4）結(jié)局指標(biāo)：包括主要結(jié)局指標(biāo)（總有效率）和次要結(jié)局指標(biāo)（EOS、FeNO、TNF-α、IL-6及總IgE）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道;（2）研究對(duì)象基本資料不一致，不具備可比性;（3）治療組采用除干預(yù)措施以外的其他治療方法，如針灸、穴位貼敷等;（4）結(jié)局指標(biāo)不符合納入要求;（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取風(fēng)險(xiǎn)最低的一篇;（6）數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)指標(biāo)不完整的文獻(xiàn);（7）年齡小于18歲。

1.3 方法

1.3.1 文獻(xiàn)篩選方法及篩選結(jié)果 由兩名評(píng)價(jià)者將檢索所得文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件中，首先刪除重復(fù)文件;然后通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要和閱讀全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，必要時(shí)檢索全文。入選文獻(xiàn)由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)最終結(jié)果，任何分歧都可以通過(guò)與第三方的討論來(lái)解決，直到達(dá)成共識(shí)。將檢索所得全部文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件，其中萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)119篇，中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 81篇，中國(guó)期刊網(wǎng)97篇，共獲得文獻(xiàn)297篇。通過(guò)系統(tǒng)檢測(cè)后人工篩查排除重復(fù)文獻(xiàn)182篇，閱讀標(biāo)題及摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)49篇，閱讀全文后排除治療方案不符28篇，觀察指標(biāo)不符27篇。最終，剩余11篇[6-16]文獻(xiàn)納入Meta分析。所有研究均在中國(guó)大陸進(jìn)行并以中文公開(kāi)發(fā)表。納入試驗(yàn)的特征列于表1、圖1。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法運(yùn)用是否正確;②是否進(jìn)行隱藏分組;③是否實(shí)施盲法;④是否有完整的數(shù)據(jù);⑤是否存在選擇性報(bào)道;⑥是否存在其他偏倚。資料的提取由兩位評(píng)價(jià)者分別完成并錄入EXCEL表格，結(jié)果有差異時(shí)有第三者進(jìn)行復(fù)核，主要包括：①一般資料：文章標(biāo)題、作者、發(fā)表日期、發(fā)表期刊;②研究特征：研究對(duì)象的基本資料、隨機(jī)分配的病例數(shù)、研究方法學(xué)質(zhì)量信息、干預(yù)和對(duì)照措施的方法、療程、療效測(cè)量指標(biāo)的變化、治療有效率;③結(jié)局指標(biāo)。偏倚結(jié)果劃分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué) 所有統(tǒng)計(jì)分析均采用Meta分析常用軟件stata 14.0軟件進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）對(duì)結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析，兩者都給出95%置信區(qū)間。采用卡方檢驗(yàn)和I2對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2用于描述研究之間的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，I2>50%被認(rèn)為具有較強(qiáng)的異質(zhì)性。若I2>50%和P<0.05，則認(rèn)為異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，就采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則選擇固定效應(yīng)模型。筆者采用harbord檢驗(yàn)評(píng)價(jià)潛在發(fā)表偏倚，認(rèn)為P值<0.1為存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)--有效率 本文所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)11項(xiàng)[6-16]，共納入1042例患者，其中治療組521例，對(duì)照組521例，均有報(bào)道主要結(jié)局指標(biāo)。11項(xiàng)研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.987，I2=0.00%），故采用固定效應(yīng)模型分析;Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著提高有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[95%CI（1.18，1.32），P<0.05]。見(jiàn)圖2。對(duì)納入的11項(xiàng)研究采用harbord檢驗(yàn)進(jìn)行偏倚分析結(jié)果為P=0.439，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖3。

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)—EOS 本文所納入的文獻(xiàn)中以EOS作為結(jié)局指標(biāo)之一的文獻(xiàn)共7篇[6，7，9-11，13，14]，對(duì)7項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果I2=96.4%，P<0.05，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值[95%CI（-3.10，-0.95），P<0.05]，見(jiàn)圖4。

2.3.4 次要結(jié)局指標(biāo)—FeNO 本文所納入的文獻(xiàn)中以FeNO作為結(jié)局指標(biāo)之一的文獻(xiàn)共3篇[7，9，13]，對(duì)3項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果I2=92.9%，P<0.05，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低呼出氣一氧化氮水平[95%CI（-2.41，-0.35），P<0.05]，見(jiàn)圖5。

2.3.5 次要結(jié)局指標(biāo)—TNF-α 本文所納入的文獻(xiàn)中以TNF-α作為結(jié)局指標(biāo)之一的文獻(xiàn)共6篇[7，8，10，11，13，15]，對(duì)6項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果I2=83.2%，P<0.05，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低血清TNF-α水平[95%CI（-2.27，-1.20），P<0.05]，見(jiàn)圖6。

2.3.6 次要結(jié)局指標(biāo)—IL-6 本文所納入的文獻(xiàn)中以IL-6作為結(jié)局指標(biāo)之一的文獻(xiàn)共4篇[8，10，13，15]，對(duì)4項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果I2=96.0%，P<0.05，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低血清IL-6水平[95%CI（-3.44，-0.60），P<0.05]，見(jiàn)圖7。

2.3.7 次要結(jié)局指標(biāo)—總IgE 本文所納入的文獻(xiàn)中以總IgE作為結(jié)局指標(biāo)之一的文獻(xiàn)共6篇[7，8，10，12-14]，對(duì)6項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果I2 =96.7%，P<0.05，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。Meta分析結(jié)果提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比能顯著降低血清總IgE水平[95%CI（-3.01，-0.84），P<0.05]，見(jiàn)圖8。

3 討論

咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽最常見(jiàn)的病因，但是在臨床中由于疾病初期癥狀表現(xiàn)單一，不容易與急性支氣管炎或者亞急性支氣管炎相鑒別，因此被稱為隱匿性哮喘[17]。本病主要的病因是遺傳、環(huán)境、免疫以及其他因素等，主要的病理改變是氣道的慢性炎癥、氣道高反應(yīng)以及氣道重構(gòu)等[18]。FeNO、EOS、IL-6、TNF-α及總IgE 等均是導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)及氣道重塑過(guò)程中重要的細(xì)胞因子，病情的急性發(fā)作與血清及呼吸道炎癥介質(zhì)密切相關(guān)[19]。目前在我國(guó)發(fā)表了大量的關(guān)于中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘的臨床研究，結(jié)果顯示使用中藥復(fù)方或者中成藥可以提高總有效率、降低呼吸道炎癥因子水平從而延長(zhǎng)控制時(shí)間，減少急性發(fā)作的次數(shù)?？人宰儺愋韵饕躁嚢l(fā)性干咳為主要臨床表現(xiàn)，晁恩祥國(guó)醫(yī)大師將其辨證為風(fēng)咳，所研制的蘇黃止咳膠囊以疏風(fēng)宣肺、止咳利咽為主要功效，有部分患者單純使用本藥物也可以達(dá)到長(zhǎng)期的維持。

本研究共納入11項(xiàng)研究涉及1042名受試者，并將治療組與對(duì)照組進(jìn)行比較。Meta分析提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)治療相比可以明顯提高有效率、緩解癥狀，降低EOS，F(xiàn)ENO，TNF-α，IL-6及總IgE水平。其中TNF-α，IL-6水平顯著降低，提示慢性氣道炎癥得到較好的控制;EOS，F(xiàn)ENO及總IgE水平顯著降低，提示氣道高反應(yīng)性明顯降低，兩者都提示聯(lián)合蘇黃止咳膠囊治療組咳嗽變異性哮喘得到更好的控制。但是在研究方法學(xué)方面還存在許多缺陷，因而沒(méi)有納入高質(zhì)量的RCT研究，如未詳細(xì)的描述隨機(jī)分組方法、未采用安慰劑設(shè)盲及實(shí)施盲法、未采用隱蔽分組等細(xì)節(jié)，這些方法上的缺陷可能會(huì)造成研究結(jié)果的偏移。但是與對(duì)照組比較，治療組的觀察指標(biāo)下降顯著且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組均未報(bào)告不良反應(yīng)。所以根據(jù)目前的證據(jù)，尚不能完全證實(shí)蘇黃止咳膠囊在治療咳嗽變異性哮喘中的潛在益處，建議結(jié)合臨床結(jié)合患者病情準(zhǔn)確辨證、謹(jǐn)慎使用。

4 結(jié)論

Meta分析結(jié)果表明，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療治療CVA療效明顯。蘇黃止咳膠囊對(duì)CVA的治療和控制可能有積極作用，能更好地改善咳嗽、咽癢等不適，不良反應(yīng)更少。然而，目前的研究方法和報(bào)告質(zhì)量普遍較低，需要更好的研究來(lái)證實(shí)這一結(jié)論的可靠性，進(jìn)一步的研究應(yīng)該包括更大的樣本量和嚴(yán)格的設(shè)計(jì)。

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（收稿日期：2019-03-11）