豬肺磷脂注射液聯(lián)合經(jīng)鼻間歇正壓通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床療效及其對(duì)血清人高遷移率族蛋白B1、重組人巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子水平的影響

劉艷妮，姚艷粉

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratorydistress syndrome，NRDS）是一種在早產(chǎn)兒中十分常見(jiàn)的疾病，主要因患兒短期內(nèi)肺泡功能未充分發(fā)育而使肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）含量相對(duì)降低且肺部結(jié)構(gòu)發(fā)育遲鈍所致，具有病情進(jìn)展迅速、病死率高特點(diǎn)［1］，如不及時(shí)治療將影響呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，不利于患兒正常生長(zhǎng)。豬肺磷脂注射液是一種天然型PS，具有調(diào)節(jié)肺泡表面張力，復(fù)張萎縮肺泡，改善通氣狀況等作用。目前，NRDS 的治療方法主要包括機(jī)械通氣、持續(xù)氣道正壓通氣及PS 治療等［2］，其中PS 聯(lián)合經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）因具有起效迅速且安全性高優(yōu)勢(shì)而得到越來(lái)越多的認(rèn)可［3-4］。人高遷移率族蛋白B1（human high mobility group protein B1，HMGB1）和重組人巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（recombinant human macrophage migration inhibitor factor，MIF1）均為炎性因子，均參與NRDS 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，且對(duì)NRDS 有較好的預(yù)測(cè)作用［4-5］。本研究旨在分析豬肺磷脂注射液聯(lián)合NIPPV 治療NRDS 的臨床療效及其對(duì)血清HMGB1、MIF1 水平的影響，以期為NRDS 的有效治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月—2018年8月山東省立第三醫(yī)院第二新生兒病房收治的NRDS 患者80 例，均符合《新生兒呼吸窘迫綜合征的管理——?dú)W洲共識(shí)指南2013 版》［1］中的NRDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡32～36 周；出生后48 h 內(nèi)入院且有自主呼吸；有進(jìn)行性呼吸困難并需吸氧治療；胸部X 線檢查結(jié)果示特征性影像學(xué)改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并新生兒顱內(nèi)出血、氣胸、宮內(nèi)感染、中重度窒息、先天性心臟病、呼吸道畸形者；合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病而無(wú)法接受治療者；中途中斷治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為對(duì)照組和觀察組，各組40 例。對(duì)照組患兒中男18 例，女22 例；胎齡33～36 周，平均胎齡（34.6±1.9）周；平均出生體質(zhì)量（2.3±0.5）g；平均出生后1 min Apgar 評(píng)分（6.15±2.11）分；剖宮產(chǎn)19 例；胎膜早破12 例。觀察組患兒中男21 例，女19例；胎齡32～35 周，平均胎齡（34.3±2.0）周；平均出生體質(zhì)量（2.3±0.5）g；平均出生后1 min Apgar 評(píng)分（6.05±2.01）分；剖宮產(chǎn)18 例；胎膜早破14 例。兩組患兒性別（χ2=0.527）、胎齡（t=0.617）、出生體質(zhì)量（t=0.491）、出生后1 min Apgar 評(píng)分（t=0.735）、剖宮產(chǎn)者所占比例（χ2=0.880）、胎膜早破發(fā)生率（χ2=0.329）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)山東省立第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組患兒均給予常規(guī)治療（包括積極抗感染、保護(hù)臟器功能、營(yíng)養(yǎng)支持等）及NIPPV。觀察組患兒同時(shí)給予豬肺磷脂注射液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20080429）治療：首先將豬肺磷脂注射液進(jìn)行復(fù)溫，將患兒氣道內(nèi)分泌物充分吸出，待注射液達(dá)到約37 ℃采用無(wú)菌注射器抽吸，隨后將注射器與硅膠管相連，插至患兒氣管插管下端開(kāi)口處，患兒取頭高仰臥位后緩慢滴入藥液，片刻后給予加壓吸氧5 min，分別取左側(cè)和右側(cè)位依次進(jìn)行上述操作。兩組患兒均連續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：呼吸窘迫等臨床表現(xiàn)完全消失，胸部X 線檢查結(jié)果示病變完全消失，呼吸力學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常，生命體征平穩(wěn)；好轉(zhuǎn)：臨床表現(xiàn)、胸部X 線檢查結(jié)果及呼吸力學(xué)指標(biāo)有效改善，生命體征無(wú)波動(dòng)；無(wú)效：患兒臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)檢查無(wú)明顯改善甚至出現(xiàn)惡化、死亡［6-7］。

1.3.2 輔助通氣時(shí)間、氧療時(shí)間 記錄兩組患兒輔助通氣時(shí)間及氧療時(shí)間。

1.3.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 分別于治療前后抽取兩組患兒外周動(dòng)脈血約1 ml，使用動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）。

1.3.4 血清HMGB1 及MIF1 水平 分別于治療前后抽取兩組患兒清晨外周靜脈血2 ml，置于干燥促凝管中，于室溫下靜置30 min，3 000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），取1 ml 上層血清置于EP 試管中及-80 ℃環(huán)境下保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清HMGB1、MIF1 水平，試劑盒均購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括氣胸、感染、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、支氣管肺發(fā)育不良、心律失常、腦損傷、肺出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料（包括性別、剖宮產(chǎn)者所占比例、胎膜早破發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率）分析采用χ2檢驗(yàn)；胎齡、出生體質(zhì)量、出生后1 min Apgar 評(píng)分、輔助通氣時(shí)間、氧療時(shí)間、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、血清HMGB1 及MIF1 水平為計(jì)量資料，以（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；臨床療效為等級(jí)資料，采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1.980，P=0.048，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患兒臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 輔助通氣時(shí)間、氧療時(shí)間 對(duì)照組患兒輔助通氣時(shí)間為（3.3±1.5）d，氧療時(shí)間為（9.1±3.1）d；觀察組患兒輔助通氣時(shí)間為（2.47±1.23）d，氧療時(shí)間為（7.25±2.70）d。觀察組患兒輔助通氣時(shí)間、氧療時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t 值分別為2.783、2.851，P 值分別為0.007、0.006）。

2.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 治療前兩組患兒PaO2、PaCO2、SaO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患兒PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.4 血清HMGB1 及MIF1 水平 治療前兩組患兒血清HMGB1、MIF1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患兒血清HMGB1、MIF1 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率為42.5%，觀察組為25.0%；兩組患兒治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.739，P=0.098，見(jiàn)表4）。

3 討論

NRDS 又稱肺透明膜病，主要由多種原因造成肺泡產(chǎn)生PS 不足所致，臨床以發(fā)紺、三凹征、呼吸急促等呼吸窘迫表現(xiàn)為主，具有病情進(jìn)展迅速及病死率高等特點(diǎn)，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的常見(jiàn)原因之一。因此，早期治療對(duì)提高NRDS 患兒生存率具有十分重要的作用［1］。NIPPV 聯(lián)合PS 可有效改善NRDS 患兒一系列臨床表現(xiàn)而關(guān)注，歐洲共識(shí)指南明確指出，應(yīng)在NRDS 早期給予PS 替代治療［1］。豬肺磷脂注射液是一種外源性PS，治療期間感染、氣胸等不良反應(yīng)較少且臨床療效較好［8］。有研究表明，肺部炎性反應(yīng)導(dǎo)致的繼發(fā)性PS含量降低是造成NRDS 病情進(jìn)展的主要原因［9］。HMGB1 是一種晚期炎性遞質(zhì)，與NRDS 患兒病情及預(yù)后有關(guān)，隨著病情進(jìn)展，血清HMGB1 水平逐漸升高［5］。MIF1 是一種細(xì)胞因子，可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的游走而促進(jìn)炎性浸潤(rùn)和增生，常明等［4］研究認(rèn)為，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清MIF1 水平對(duì)NRDS 早期診斷及預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。

表2 兩組患兒治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（）Table 2 Comparison of arterial blood-gas analysis results between two groups before and after treatment

表2 兩組患兒治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（）Table 2 Comparison of arterial blood-gas analysis results between two groups before and after treatment

注：PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓，SaO2=動(dòng)脈血氧飽和度；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg） SaO2（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 48.71±10.46 61.17±11.23 59.43±12.45 46.13±10.93 81.17±4.23 91.96±5.64觀察組 40 49.02±9.56 68.89±13.76 60.11±13.03 35.27±9.09 80.58±4.67 97.67±6.18 t 值 0.138 2.749 0.239 4.823 0.592 4.316 P 值 0.890 0.007 0.812 ＜0.01 0.555 ＜0.01

表3 兩組患兒治療前后血清HMGB1、MIF1 水平比較（）Table 3 Comparison of serum levels of HMGB1 and MIF1 between the two groups before and after treatment

表3 兩組患兒治療前后血清HMGB1、MIF1 水平比較（）Table 3 Comparison of serum levels of HMGB1 and MIF1 between the two groups before and after treatment

注：HMGB1=人高遷移率族蛋白B1，MIF1=重組人巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子

組別 例數(shù) HMGB1（μg/L） MIF1（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 79.47±5.23 39.41±2.87 87.51±9.46 42.59±8.37觀察組 40 77.04±8.82 20.05±6.25 86.27±7.41 34.34±7.23 t 值 0.221 9.592 0.128 34.388 P 值 0.826 ＜0.01 0.899 ＜0.01

表4 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Table 4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，輔助通氣時(shí)間、氧療時(shí)間短于對(duì)照組，提示豬肺磷脂注射液聯(lián)合NIPPV 治療NRDS 的臨床療效確切，可有效改善患兒動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及通氣狀況，與張靖等［2］研究結(jié)果一致；分析其作用機(jī)制可能為NIPPV 可通過(guò)增加咽喉部壓力而增加呼吸道壓力，使后者更為平均，進(jìn)而使自主呼吸被激活，減少呼吸肌做功，有效緩解呼吸肌的疲勞狀態(tài)［10］；豬肺磷脂注射液可通過(guò)改變肺泡表面張力而增加肺組織的順應(yīng)性，進(jìn)而維持肺泡功能的穩(wěn)定性，此外，其還可擴(kuò)張已萎縮的肺泡，并減少液體外滲，從而降低肺水腫發(fā)生率并提高機(jī)體氧和水平［11］。

有研究表明，肺泡表面活性物質(zhì)蛋白B 基因與炎性因子的釋放有關(guān)，且隨著炎性因子水平增加，肺泡表面活性物質(zhì)蛋白B 基因表達(dá)降低，從而導(dǎo)致內(nèi)源性PS 含量和功能下降并引發(fā)NRDS［12］。HMGB1 是一種高度保守的核蛋白。NRDS 發(fā)患兒體內(nèi)損傷的細(xì)胞可將HMGB1 分泌到細(xì)胞外并參與機(jī)體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而在NRDS 發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮其促炎作用［13］。NRDS 早期MIF1 可活化肺巨噬細(xì)胞，促進(jìn)多種炎性因子釋放并進(jìn)一步活化體內(nèi)中性粒細(xì)胞，繼而促進(jìn)蛋白酶、白三烯等炎性遞質(zhì)釋放并導(dǎo)致肺組織損傷，因此MIF1 可作為NRDS 肺組織損傷的生物學(xué)標(biāo)志物［14］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒血清HMGB1、MIF1 水平低于對(duì)照組，提示豬肺磷脂注射液聯(lián)合NIPPV 可有效減輕NRDS 患兒炎性反應(yīng)及肺組織損傷程度，與王昌林等［15］研究結(jié)果一致，分析其作用可能與PS 可降低肺泡表面張力、增加肺組織順應(yīng)性、改善毛細(xì)血管通透性、降低肺組織損傷程度等有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示豬肺磷脂注射液聯(lián)合NIPPV 治療NRDS 的安全性較高［16］。

綜上所述，豬肺磷脂注射液聯(lián)合NIPPV 治療NRDS 的臨床療效確切，可有效改善患兒動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)及通氣狀況，降低血清HMGB1、MIF1 水平，有利于減輕患兒炎性反應(yīng)及肺組織損傷程度，且安全性較高；但本研究的樣本量較小，患兒個(gè)體差異及用藥劑量的影響等仍需進(jìn)一步深入研究。