胰島素聯(lián)合唑來膦酸治療老年糖尿病合并骨質疏松病人的療效研究

糖尿病是一種因胰島素分泌不足而引發(fā)慢性血糖增高的代謝性疾病，老年人為主要患病人群。骨質疏松也是老年人?；技膊。嗍翘悄虿÷圆l(fā)癥之一，隨著社會老年化的加劇，糖尿病合并骨質疏松的患病率明顯增加[1]。患病初期，病人臨床癥狀不明顯，大多病人骨折之后才確診，嚴重影響病人的生存質量，同時給家庭及社會帶來負擔[2]。近年來研究顯示，唑來膦酸治療糖尿病合并骨質疏松療效較好[3]。為探究更有效的治療糖尿病合并骨質疏松的用藥方案，本研究選取保定市第二醫(yī)院近2年內分泌科收治的192例老年糖尿病合并骨質疏松病人，分別采用胰島素聯(lián)合唑來膦酸和伏格列波糖聯(lián)合唑來膦酸治療，探究不同用藥方式的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月于保定市第二醫(yī)院內分泌科確診并接受治療的老年糖尿病合并骨質疏松病人192例，隨機分成對照組和觀察組，每組各96例。其中對照組男44例，女52例，年齡60～82 歲，平均（68.13±8.24）歲，空腹血糖（FPG）：（8.61±1.32）mmol／L，體質量指數(shù)（BMI）：23.14±3.12；觀察組男46例，女50例，年齡61～81歲，平均（67.57±9.08）歲，F(xiàn)PG：（8.52±1.43）mmol／L，BMI：24.23±4.05。 2組病人性別、年齡、FPG、BMI等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合2型糖尿病合并骨質疏松診斷標準[4-5]；（2）年齡≥60 歲；（3）對胰島素、唑來膦酸無過敏反應；（4）臨床資料齊全；（5）自愿參與本次研究，且簽署知情同意書。

排除標準：（1）肝、腎等重要器官功能障礙；（2）合并甲狀腺疾?。唬?）合并惡性骨腫瘤且發(fā)生轉移；（4）有精神性疾病或病史；（5）3個月內服用糖皮質激素或抗癲癇藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 對照組：病人入組后1個月內靜脈滴注唑來膦酸注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20041346），4 mg／次，1 次／年，用 100 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，滴注時間≥15 min；口服伏格列波糖片（天津武田藥品有限公司，國藥準字H20010308），0.2 mg／次，3 次／d，連續(xù)治療2 個月。

1.3.2 觀察組：病人入組后1個月內靜脈注射唑來膦酸注射液（用法用量同對照組）；皮下注射門冬胰島素注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20150072），根據病人血糖及胰島素水平，個性化調整門冬胰島素注射劑量，連續(xù)治療2個月。

1.4 觀察指標 （1）血糖及骨相關指標：治療前及治療后2個月次日清晨6：00～8：00取病人空腹靜脈血，采用AU680全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測 FPG、血磷（P）、血鈣（Ca），采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定血清中骨特異性堿性磷酸酶（BAP）、骨鈣素 （BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）及Ⅰ型膠原 C 末端肽（s-CTX），ELISA 試劑盒均由深圳欣博盛生物科技有限公司提供。（2）骨密度（bone mineral density，BMD）：采用 AKDX 雙能量X射線骨密度儀（深圳市艾克瑞電氣有限公司）測量病人治療前后股骨頸、大粗隆、全髖及腰椎 L2～L4的BMD。（3）疼痛視覺模擬評分（VAS評分）：病人治療前及治療后2個月進行VAS評分，0分，無疼痛感；1～3分，輕微疼痛感；4～6分，明顯疼痛且影響睡眠；7～10分，劇烈疼痛感。（4）慢性微血管并發(fā)癥判斷標準：視網膜病變或眼底檢查顯示Ⅱ級及以上病變；神經病變：病人對稱性感覺出現(xiàn)障礙，膝跳反射遲緩或消失，肌電圖異常，并排除其他因素導致的神經性病變；腎臟病變：尿白蛋白排泄率＞30 mg／d為異常。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血糖及骨相關指標水平比較 治療前，2組病人血 FPG、P、Ca、BAP、BGP、TRAP-5b、s-CTX 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組病人僅P、Ca水平顯著高于治療前（P＜0.05），其他指標無明顯變化（P＞0.05），而觀察組除 Ca、BAP外，其余各指標均顯著優(yōu)于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。

2.2 2組BMD比較 2組病人治療前股骨頸、大粗隆、全髖及腰椎L2～L4的BMD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組病人不同部位的BMD均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且觀察組不同部位的BMD均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1 2組治療前后血糖及骨相關指標比較（±s，n＝96）

表1 2組治療前后血糖及骨相關指標比較（±s，n＝96）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

對照組觀察組項目治療前 治療后 治療前 治療后FPG（mmol／L） 8.61±1.32 7.12±0.97 8.52±1.43 6.34±0.73?△P （mmol／L） 1.41±0.32 1.62±0.41? 1.39±0.36 1.75±0.42?△Ca （mmol／L） 2.01±0.21 2.43±0.40? 2.09±0.23 2.51±0.35?BAP （μg／L） 7.42±3.11 8.52±2.92 7.53±3.31 9.42±3.53?BGP（U／L） 6.22±2.33 6.74±3.11 6.14±3.24 7.81±2.64?△TRAP-5b（ng／mL） 8.81±0.64 6.12±0.73 8.86±0.61 4.24±0.38?△s-CTX（ng／mL） 0.52±0.24 0.24±0.11 0.52±0.34 0.35±0.16?△

表2 2組治療前后各部位BMD比較（±s，g／cm2，n＝96）

表2 2組治療前后各部位BMD比較（±s，g／cm2，n＝96）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組比較，P＜0.05

對照組觀察組部位 治療前 治療后 治療前 治療后股骨頸 0.62±0.13 0.69±0.21? 0.61±0.16 0.77±0.22?△大粗隆 0.65±0.12 0.73±0.11? 0.63±0.09 0.79±0.11?△全髖 0.66±0.06 0.68±0.14? 0.64±0.08 0.76±0.13?△腰椎 L2～L4 0.71±0.15 0.75±0.16? 0.68±0.18 0.84±0.14?△

2.3 VAS評分比較 2組病人治療前VAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2組病人VAS評分較治療前均明顯降低（P＜0.05），且觀察組VAS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后VAS評分比較（±s，分，n＝96）

表3 2組治療前后VAS評分比較（±s，分，n＝96）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

時間 對照組 觀察組治療前 6.72±1.23 6.65±1.31治療后 2.25±0.58? 1.35±0.47?△

2.4 慢性微血管并發(fā)癥分析 治療后，觀察組視網膜病變發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 4。

表4 2組治療后慢性微血管并發(fā)癥比較（n，%，n＝96）

3 討論

骨質疏松癥是一類以骨組織量低下、骨微觀結構退化為特征的疾病，是老年人常見的疾病之一，骨質疏松老年病人骨質脆性增加，骨折風險增大[6]。而糖尿病是一種機體糖、脂等代謝障礙性疾病，使機體內基質蛋白、膠原蛋白等壽命蛋白發(fā)生非酶促糖基化，加速了糖尿病病人的骨脆化[7]。唑來膦酸為第三代雙膦酸鹽，較其他雙膦酸鹽類藥物活性更強，與骨骼親和力強，易沉積至骨表面，被破骨細胞吸收后，抑制破骨細胞活性，減少骨的吸收，平衡骨吸收和骨生成水平，降低骨折風險，緩解疼痛，在骨質疏松治療中效果顯著[8]。本研究對比分析了胰島素聯(lián)合唑來膦酸與伏格列波糖聯(lián)合唑來膦酸治療糖尿病合并骨質疏松病人的臨床療效。

糖尿病病人的高血糖促進了滲透性利尿的發(fā)生，從而增加了體內Ca、P等電解質的排出量，腎小管和集合管對Ca、P的重吸收減少；加之糖尿病病人消化代謝系統(tǒng)紊亂，使Ca、P攝入量不足，病人Ca、P水平明顯降低。而低Ca會刺激甲狀旁腺過多分泌甲狀旁腺素，進而刺激破骨細胞發(fā)揮溶骨功能，促進骨鈣動員，進而促使病人BMD降低，誘發(fā)骨質疏松[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，血清中BAP、BGP水平可直接反映成骨細胞的活性及骨形成，BAP和BGP水平越高，成骨細胞的活性越好，骨形成越多，有利于骨質疏松癥狀的緩解[11-12]；而TRAP-5b及s-CTX是破骨細胞活性的生物標志物，可衡量破骨細胞活性及骨吸收，TRAP-5b和s-CTX水平越高，破骨細胞活性越強，對骨質疏松的治療不利。本研究結果顯示，治療后，觀察組病人血清中Ca、P、BAP和BGP的濃度均顯著增高，而FPG、TRAP-5b和s-CTX濃度明顯降低，且優(yōu)于對照組。另外，觀察組病人股骨頸、大粗隆、全髖及腰椎 L2～L4的BMD較治療前及對照組均有顯著改善。由此可知，病人接受胰島素聯(lián)合唑來膦酸治療后可顯著改善體內糖代謝水平和骨代謝平衡，且優(yōu)于伏格列波糖聯(lián)合唑來膦酸的治療效果。

糖尿病不僅對心血管系統(tǒng)產生影響，對機體各部位的微血管的影響也不可忽略。研究顯示，糖尿病病人微血管基底膜厚度增加，常出現(xiàn)微血管內皮細胞不正常增殖、血管不順暢、骨組織供氧不足等現(xiàn)象，進而誘發(fā)眼底視網膜、神經、腎臟病變[13]。糖尿病病人微血管病變還會進一步對病人BMD產生影響，尤其腎臟病變病人，其腎功能衰退，Ca水平下降，最終激活破骨細胞活性，降低BMD[14]。本研究結果顯示，治療后觀察組病人視網膜病變發(fā)病率顯著低于對照組，說明胰島素聯(lián)合唑來膦酸能夠有效降低病人的慢性微血管并發(fā)癥。另外，胰島素聯(lián)合唑來膦酸的用藥方案還有效降低了病人疼痛程度，顯著提高了病人生存質量。

綜上所述，胰島素聯(lián)合唑來膦酸治療老年糖尿病合并骨質疏松病人有利于維持其骨代謝平衡，改善BMD，減少病人疼痛，有效降低慢性微血管并發(fā)癥發(fā)病率。