阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療老年晚期胃癌臨床觀察

盧 輝，張 倩，孫亞瓊

(鄭州市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 450004)

胃癌是嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的惡性腫瘤之一。2018年《中國腫瘤登記年報(bào)》顯示，我國胃癌病例每年新發(fā)410 400例以上，位居各種惡性腫瘤的第3位[1]。迄今為止，對于晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍存在爭議?？诜姆蜞奏ゎ愃幬锟ㄅ嗨麨I或替吉奧已逐漸成為晚期胃癌化療的基礎(chǔ)用藥。聯(lián)合靶向治療一直是近幾年的研究熱點(diǎn)。阿帕替尼可高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制腫瘤組織血管生成[2]。阿帕替尼是全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成靶向藥物，可明顯提高晚期胃癌患者治療依從性。對于65歲以上體弱老年人群，其對兩藥或三藥聯(lián)合化療方案的耐受性較差，口服化療藥物聯(lián)合口服靶向治療藥物往往成為這部分人群更好的選擇。本研究擬對口服阿帕替尼及卡培他濱治療的老年胃癌患者進(jìn)行回顧性分析，探討聯(lián)合用藥對比單藥卡培他濱化療的療效及不良反應(yīng)差異，為老年晚期胃癌患者的一線治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2015年6月至2017年12月鄭州市第一人民院收治的37例晚期胃癌患者，年齡>65歲，KPS評分>70分，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為胃癌，且有影像學(xué)可評價(jià)病灶。37例患者分為2組，觀察組19例均為口服阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱患者，對照組18例均為單藥口服卡培他濱的患者。觀察組19例中，男12例，女7例；發(fā)病年齡65～80歲；高分化腺癌1例，中分化腺癌6例，低分化腺癌9例，印戒細(xì)胞癌2例，黏液性腺癌1例。對照組18例中，男13例，女5例；發(fā)病年齡65～82歲；高分化腺癌2例，中分化腺癌7例，低分化腺癌7例，印戒細(xì)胞癌1例，黏液性腺癌1例。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法觀察組接受阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療：阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，商品名：艾坦)250～500 mg，餐后30 min服用(每天服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同)，卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，商品名：希羅達(dá))每天1.0～2.5 g·m-2，連用2周，休息1周。每天總劑量分早晚2次于餐后30 min服用。對照組接受單藥卡培他濱治療：單藥卡培他濱口服，用法及劑量同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者的體格檢查，血、尿、大便常規(guī)、血生化、心電圖、胸部+全腹部CT等檢查結(jié)果。按照RECIST 1.1評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算總有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。同時(shí)觀察并計(jì)算患者的疾病無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間。參照美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC v3.0進(jìn)行不良反應(yīng)評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較37例患者均可進(jìn)行療效評價(jià)。觀察組CR 0例、PR 7例、SD 11例、PD 1例，總有效率為36.8%，疾病控制率為94.7%；對照組CR 0例、PR 5例、SD 6例、PD 7例，總有效率和疾病控制率分別為27.7%、61.1%，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.347，P=0.556)，而疾病控制率比較差異有統(tǒng)計(jì)意義(χ2=4.343，P=0.037)。

2.2 2組遠(yuǎn)期療效比較觀察組中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為7.3個(gè)月，95%CI6.6～7.9個(gè)月；對照組的中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為5.1個(gè)月，95%CI4.8～5.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義χ2=12.223，P<0.001)。見圖1。

2.3 2組不良反應(yīng)比較觀察組不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、白細(xì)胞減少、惡心、腹瀉、乏力，對照組主要為手足綜合征、白細(xì)胞減少、惡心、腹瀉。2組高血壓、蛋白尿總發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

圖1 2組患者疾病無進(jìn)展生存曲線比較

不良反應(yīng)觀察組(n=19)對照組(n=18)P高血壓 Ⅰ～Ⅳ度1010.005 Ⅲ、Ⅳ度200.491蛋白尿 Ⅰ～Ⅳ度920.040 Ⅲ、Ⅳ度100.978手足綜合征 Ⅰ～Ⅳ度14100.417 Ⅲ、Ⅳ度520.447白細(xì)胞減少 Ⅰ～Ⅳ度760.755 Ⅲ、Ⅳ度100.978惡心 Ⅰ～Ⅳ度12110.991 Ⅲ、Ⅳ度100.978腹瀉 Ⅰ～Ⅳ度970.850 Ⅲ、Ⅳ度100.978乏力 Ⅰ～Ⅳ度870.891 Ⅲ、Ⅳ度00—

3 討論

氟尿嘧啶類藥物是晚期胃癌化療的基礎(chǔ)藥物，而口服氟尿嘧啶類藥物卡培他濱愈來愈成為不能耐受靜脈化療的年老體弱患者的常用藥物?？ㄅ嗨麨I能夠在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。已有多項(xiàng)研究[3-4]證實(shí)，卡培他濱單藥或其他藥物聯(lián)合治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合處癌療效和安全性。靶向治療仍是晚期胃癌的研究熱點(diǎn)，發(fā)展最快的則是抗血管生成藥物?；诖笮投嘀行呐R床試驗(yàn)的結(jié)果，美國NCCN指南推薦的抗血管生成靶向藥物為曲妥珠單抗[5]和雷莫蘆單抗[6-7]，而這2種藥物均為注射應(yīng)用，給藥較為不便。多項(xiàng)研究[8-9]證實(shí)，阻斷新生血管生成可以抑制腫瘤細(xì)胞生長。作為我國自主研發(fā)的新一代抗血管生成靶向藥物阿帕替尼于2014年上市，這是全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成靶向藥物，明顯提高年老體弱、合并內(nèi)科疾病晚期胃癌患者治療依從性。高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成[10-11]。

本文對我院的老年晚期胃癌患者進(jìn)行回顧性分析，研究人群設(shè)定為65歲以上的老年晚期胃癌患者，因該部分患者年老體弱，多合并內(nèi)科疾病，對兩藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合的普通化療方案耐受性差，故我們期待通過本研究尋找有效、安全、給藥方便的治療方案。研究結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合阿帕替尼靶向治療在疾病控制率、疾病無進(jìn)展生存時(shí)間方面均優(yōu)于單藥卡培他濱化療，中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間延長了近2個(gè)月(阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療后中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為7.3 個(gè)月， 95%CI6.6～7.9個(gè)月；單藥卡培他濱治療后中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為5. 1 個(gè)月， 95%CI4.8～5.3個(gè)月)，雖增加了高血壓及蛋白尿的總發(fā)生率，但均未見Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生。療效及不良反應(yīng)均與李進(jìn)教授[12]報(bào)道的阿帕替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果接近。而很多老年患者可能本身已合并高血壓或腎臟疾病，故用藥前應(yīng)權(quán)衡利弊，用藥后需嚴(yán)密監(jiān)測血壓和尿蛋白情況。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案療效優(yōu)于單藥卡培他濱，不良反應(yīng)可控，結(jié)果需要前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。