他克莫司治療炎癥性腸病的最新進(jìn)展

王靜靜,范一宏

王靜靜,范一宏,浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310006

0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種以復(fù)發(fā)和緩解為病程特點(diǎn)的腸道慢性免疫失調(diào)性疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(crohn?s disease,CD).IBD目前的用藥有氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、硫嘌呤類(lèi)藥物、抗腫瘤壞死因子藥物(anti-tumor necrosis factor,anti-TNF)如英夫利西單抗(infliximab,IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab,ADA)和維多利單抗(vedolizumab,VED)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等[1-4].近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者是激素抵抗或者激素依賴(lài)性IBD,anti-TNF藥物顯著增加了這類(lèi)難治性IBD患者治療的選擇[5,6].60%-80%的IBD患者對(duì)其顯示出良好的初始反應(yīng).然而,三分之一的緩解期患者在停用anti-TNF治療后1年左右復(fù)發(fā)[7].同時(shí),據(jù)報(bào)道,長(zhǎng)期anti-TNF治療中有增加淋巴瘤和機(jī)會(huì)性感染包括肺結(jié)核等嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[1,8].鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,包括環(huán)孢素和他克莫司(tacrolimus,TAC),已被用作激素難治性IBD的二線(xiàn)治療藥物[3,5],環(huán)孢素可以有效誘導(dǎo)緩解,但由于其不良反應(yīng)和長(zhǎng)期治療的失敗率,它的長(zhǎng)期使用是受限的[9,10].同時(shí)環(huán)孢霉素在腸道吸收少且不穩(wěn)定,因此,口服環(huán)孢素很難達(dá)到最佳血清谷濃度[3,11].TAC為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑,可通過(guò)抑制T細(xì)胞激活和增殖以及抑制炎癥因子反應(yīng)起免疫抑制作用,控制腸道炎癥反應(yīng).雖然其免疫調(diào)節(jié)作用與環(huán)孢霉素相似,但其體內(nèi)免疫抑制活性為環(huán)孢素的10-20倍,且腸道炎癥對(duì)其口服吸收影響較小.鑒于TAC的這些特點(diǎn),在激素難治性IBD中,TAC的使用可能比環(huán)孢素更安全[12,13].本文擬從TAC在IBD中的治療最新進(jìn)展進(jìn)行作一綜述.

1 在UC治療中的應(yīng)用

1.1 短期療效 Ogata等[14]的雙盲安慰劑對(duì)照研究表明,口服TAC治療2 wk時(shí),高谷濃度值組(10-15 ng/mL)、低谷濃度值組(5-10 ng/mL)和安慰劑組的臨床反應(yīng)率分別為68.4%、38.1%和10.0%,TAC誘導(dǎo)緩解治療難治性UC是有效的且呈劑量依賴(lài)性,研究還顯示他克莫司的最佳谷濃度范圍為10-15 ng/mL,兩周治療效果較好.Ogata等[15]在一項(xiàng)包括激素耐藥性UC患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步探究了口服TAC的療效,結(jié)果表明,在2 wk時(shí),TAC組的臨床反應(yīng)率為50.0%,安慰劑組為13.3%.黏膜愈合率TAC組為43.8%,安慰劑組為13.3%.這些結(jié)果表明,口服TAC治療激素耐藥性UC患者,可以縮短急性期,并有助于黏膜愈合.已知在治療UC中TAC的靶谷濃度建議在最初2 wk為10-15 ng/mL,后期為5-10 ng/mL,在最近的一項(xiàng)觀察性研究中[16],激素耐藥性UC患者接受了口服TAC治療,初始劑量為0.1 mg/kg/d.劑量調(diào)整以維持較高的血清谷濃度(10-15 ng/mL).結(jié)果表明,前7 d時(shí),93.5%的患者維持10-15 ng/mL的谷濃度值.2 wk時(shí)臨床反應(yīng)率為73.1%,臨床緩解率為31.4%,4 wk時(shí)臨床緩解率為75.6%.這說(shuō)明口服TAC的快速誘導(dǎo)治療縮短了達(dá)到合適谷濃度值的時(shí)間,是治療難治性UC的有效方法.Yamada等[17]的前瞻性隊(duì)列研究中評(píng)估了快速達(dá)到TAC靶谷濃度對(duì)UC的臨床療效和安全性的影響,TAC的初始負(fù)荷劑量從0.05 mg/kg/d增加到0.1-0.2 mg/kg/d,通過(guò)與實(shí)測(cè)血藥濃度的比例計(jì)算確定維持劑量為12.5 ng/mL,以達(dá)到靶谷濃度.結(jié)果顯示,與劑量調(diào)整前相比,劑量調(diào)整后的初始劑量明顯增加(P＜0.001).通過(guò)劑量調(diào)整,達(dá)到10 ng/ml以上的目標(biāo)谷濃度所需的時(shí)間明顯縮短(P= 0.048).表明增加初始負(fù)荷劑量可使達(dá)到目標(biāo)谷濃度時(shí)間縮短.此外,劑量調(diào)整前和劑量調(diào)整后的臨床緩解率分別為16.6%(2/12)和50.0%(7/14)(P= 0.114).在不影響不良事件發(fā)生率的情況下,劑量調(diào)整后大便頻率評(píng)分顯著提高.研究表明,快速達(dá)到TAC目標(biāo)谷濃度對(duì)于改善UC患者的臨床癥狀是有效的且相對(duì)安全.TAC在UC中的短期療效研究情況見(jiàn)表1.

這些結(jié)果表明TAC短期誘導(dǎo)緩解治療難治性UC,可以縮短急性期,有助于黏膜愈合,且療效呈劑量依賴(lài)性.對(duì)于短期誘導(dǎo)難治性UC患者的緩解,TAC的最佳血谷濃度范圍為10-15 ng/mL.還發(fā)現(xiàn)TAC的快速誘導(dǎo)治療可以縮短達(dá)到合適谷濃度值的時(shí)間,對(duì)于改善難治性UC患者的臨床癥狀是有效的且相對(duì)安全.

1.2 長(zhǎng)期療效 一般而言,在UC中,超過(guò)3 mo的他克莫司治療視為長(zhǎng)期.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在難治性UC中通常作為硫嘌呤類(lèi)藥物長(zhǎng)期維持治療的橋梁藥物[18,19].然而,一些患者因?yàn)椴荒苣褪芰蜞堰暑?lèi)藥物必須停藥.在這種情況下,我們必須考慮硫嘌呤類(lèi)藥物的替代藥物[20].TAC長(zhǎng)期治療已被廣泛應(yīng)用于器官移植患者.因此,TAC理論上可用于UC的維持治療[11].

已有研究證明TAC治療難治性UC是有益的.如果進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè),可以長(zhǎng)期安全地繼續(xù)治療[21,22].Ikeya等[23]對(duì)TAC在難治性UC的中遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了評(píng)估,結(jié)果顯示,在臨床緩解的患者中,黏膜愈合率為60.9%.結(jié)果表明,黏膜愈合與較好的緩解維持時(shí)間有關(guān).結(jié)果還顯示,12 mo和24 mo無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為56%和50%,而治療4 mo以上者無(wú)復(fù)發(fā)生存率較高,說(shuō)明中、長(zhǎng)期TAC治療難治性UC是有益的.Landy等[9]評(píng)價(jià)TAC維持治療在難治性UC的療效.TAC治療的平均時(shí)間為9 mo.結(jié)果顯示,6 mo時(shí)臨床反應(yīng)率為52%,緩解率為44%.平均MTW評(píng)分明顯下降.24 mo時(shí)無(wú)結(jié)腸切除的累積生存率為80%.這些結(jié)果表明,TAC的長(zhǎng)期維持緩解治療是有效的,并有較高的一年內(nèi)無(wú)結(jié)腸切除術(shù)的生存率.此外,Mayo內(nèi)鏡評(píng)分明顯降低,提示長(zhǎng)期使用TAC可促進(jìn)黏膜愈合.Olmedo等[22]的研究表明,在平均隨訪54 mo時(shí),無(wú)結(jié)腸切除術(shù)的比率為75%.53%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng),無(wú)一例停藥.研究表明,TAC長(zhǎng)期維持治療是有效和相對(duì)安全的.此外,對(duì)于預(yù)后,Nishida等[24]評(píng)價(jià)了接受TAC治療的UC患者的預(yù)處理中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)作為預(yù)后因素的臨床意義.結(jié)果顯示,多變量Cox回歸分析提示預(yù)處理NLR是TAC治療UC患者的獨(dú)立預(yù)后因素.

以上研究顯示,TAC維持緩解治療在難治性UC是有益的,且TAC可以改善黏膜愈合,降低結(jié)腸切除率.在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)下,TAC治療可以長(zhǎng)期安全使用.還發(fā)現(xiàn),預(yù)處理NLR是TAC治療UC患者的獨(dú)立預(yù)后因素.目前尚缺乏長(zhǎng)期維持治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),且不清楚TAC的最佳治療時(shí)間和維持治療的最佳TAC濃度.

1.3 TAC與anti-TNF藥物的比較、轉(zhuǎn)換和聯(lián)合治療 對(duì)于短期療效的比較,薈萃分析[6]發(fā)現(xiàn)IFX是治療難治性UC最有效的藥物,其次是TAC和安慰劑.而IFX和TAC之間的差異很小,表明兩種藥物的療效相當(dāng).另一薈萃分析[25]中對(duì)TAC和IFX作為中重度和激素難治性UC患者的搶救藥物進(jìn)行了比較,共納入了6項(xiàng)研究.分析顯示,TAC組的短期臨床有效率、臨床緩解率和3 mo結(jié)腸切除率分別為72.1%、52.4%和10.1%,IFX組分別為76.9%、48.8%和12.4%.都沒(méi)有顯著差異.但在TAC組中不良事件發(fā)生率更高.提示TAC和IFX作為搶救治療藥物對(duì)中重度活動(dòng)性UC和激素難治性UC的是有效.另一研究[18]中得到了相似的結(jié)論.在10 wk時(shí),TAC組與IFX組臨床緩解率分別為67%與86%,臨床反應(yīng)率分別為76%與92%.均無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生,TAC組不良反應(yīng)發(fā)生率更高.提示TAC和IFX對(duì)中重度UC患者的短期誘導(dǎo)緩解療效是相同有效且相對(duì)安全的.Yamamoto等[26]回顧性研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果提示在中重度活動(dòng)性UC的治療中TAC和anti-TNF都是有效且安全的,且TAC傾向于治療重度活動(dòng)性UC患者.

對(duì)于長(zhǎng)期療效的差異,Matsumoto等[27]回顧性研究中納入了激素難治性活動(dòng)期UC患者.結(jié)果顯示,在一月、六月和十二月累計(jì)的無(wú)事件發(fā)生率(復(fù)發(fā)、住院和手術(shù))在TAC組分別為65.5%、39.4%和39.4%,在anti-TNF組分別為95.7%、77.2%和71.7%(P= 0.0037),提示當(dāng)轉(zhuǎn)為維持治療時(shí),anti-TNF組療效更好.Otsuka等[28]的回顧性觀察研究中比較了IFX與TAC治療中重度UC的遠(yuǎn)期療效.結(jié)果顯示,在52 wk時(shí),IFX組患者臨床療效和臨床緩解率分別達(dá)到76.5%和70.6%.TAC組臨床有效率和臨床緩解率為50.0%.Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)IFX組的無(wú)復(fù)發(fā)和無(wú)結(jié)腸切除生存率明顯優(yōu)于TAC組(P＜0.05).表明,與TAC相比,IFX產(chǎn)生更好的長(zhǎng)期結(jié)果,尤其是在避免結(jié)腸切除術(shù)的情況下.另有研究顯示[13]在118 mo(從2-118 mo)時(shí)TAC組免除結(jié)腸切除率為77.3%,在79 mo(從0.5-79 mo)時(shí)IFX組免除結(jié)腸切除率為85.7%,提示,TAC和IFX的長(zhǎng)期治療效果相似.

對(duì)于TAC與IFX的轉(zhuǎn)換治療,Endo等[19]評(píng)估了轉(zhuǎn)換治療的療效.結(jié)果顯示,TAC治療失敗的患者轉(zhuǎn)為IFX治療是有意義的,但是IFX治療失敗的患者轉(zhuǎn)為T(mén)AC沒(méi)有得到很好的治療效果.Takeuchi等[29]總結(jié)了5篇比較TAC和IFX的研究,提出IFX作為T(mén)AC治療失敗后的二線(xiàn)挽救治療藥物是有利的,相反,TAC作為IFX治療失敗的藥物治療是有問(wèn)題的.Minami等[13]回顧性研究探究了TAC或IFX治療重度UC的療效,29例患者中13例(TAC組10例,IFX組3例)在臨床治療中接受了轉(zhuǎn)換治療(TAC→IFX/IFX→TAC),其中TAC組中6例以及IFX組中的3例通過(guò)轉(zhuǎn)換治療實(shí)現(xiàn)和維持緩解,該研究提示在UC患者中,初始TAC或者IFX治療失敗時(shí),轉(zhuǎn)換治療可以考慮實(shí)施.

表1 他克莫司在潰瘍性結(jié)腸炎中的短期療效

事實(shí)上,聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和anti-TNF療法是相對(duì)禁忌的,有嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn),甚至死亡.然而,VED對(duì)免疫反應(yīng)、最小副作用和感染風(fēng)險(xiǎn)的主要腸道選擇性作用與其作為單一療法的使用有關(guān),這意味著添加一種廣泛免疫抑制作用的系統(tǒng)作用制劑可能不會(huì)產(chǎn)生比個(gè)別藥物更大的感染和其他并發(fā)癥.基于此,Christensen等[8]研究了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和VED聯(lián)合治療難治性IBD的安全性和有效性,納入了9例CD和11例UC患者,患者前12 mo接受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(TAC和環(huán)孢菌素)和VED的聯(lián)合治療,結(jié)果顯示在14 wk時(shí),44%的CD患者和55%的UC患者實(shí)現(xiàn)了免除激素的臨床緩解;52 wk時(shí),33%的CD患者和45%的UC患者實(shí)現(xiàn)了免除激素的臨床緩解.提示VED與環(huán)孢菌素或TAC的聯(lián)合治療誘導(dǎo)和維持IBD患者臨床緩解是有效的.結(jié)果還顯示開(kāi)始對(duì)VED單獨(dú)作用沒(méi)有反應(yīng)的患者,在短療程運(yùn)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑后有效.提示,環(huán)孢酶素和TAC成功而迅速地誘導(dǎo)IBD的應(yīng)答和緩解,這一策略可以作為VED治療的橋梁,用于VED的起始治療或在對(duì)VED有初始無(wú)反應(yīng)的情況下.這種聯(lián)合治療的方案,適用于中到重度IBD患者,對(duì)于激素耐藥或anti-TNF治療失敗的患者可能有效.

以上研究表明TAC與IFX在中重度UC的短期誘導(dǎo)療效是相似的,且TAC可能更傾向于重度活動(dòng)性UC的治療.與TAC相比,IFX可能產(chǎn)生更好的長(zhǎng)期維持療效.但它們長(zhǎng)期療效的比較研究還很少.此外,TAC與IFX的轉(zhuǎn)換治療還存在爭(zhēng)議,TAC與VED的聯(lián)合治療也還需要更多的研究來(lái)探討.

1.4 個(gè)體化基因多態(tài)性?xún)?yōu)化TAC在UC中的治療 與TAC代謝有關(guān)的細(xì)胞色素CYP3A5(P-450 3A5)和ABCB1(ATP binding cassette subfamily B member) (1)有幾種基因多態(tài)性.Onodera等[30]研究了在嚴(yán)格劑量調(diào)整下,ABCB1和CYP3A5的基因多態(tài)性對(duì)TAC治療UC療效的影響.結(jié)果顯示,ABCB1多態(tài)性對(duì)早期誘導(dǎo)階段的藥物動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響,但ABCB1 1236 C＞T顯著影響12 wk時(shí)TAC治療難治性UC的治療結(jié)果,并且多元邏輯回歸分析顯示它是與緩解有關(guān)的一個(gè)獨(dú)立因素.結(jié)果還顯示,CYP3A5基因型與治療效果沒(méi)有聯(lián)系,但CYP3A5多態(tài)性與TAC的藥物動(dòng)力學(xué)之間有強(qiáng)烈的聯(lián)系.與不表達(dá)者相比,CYP3A5表達(dá)者需要更高的劑量達(dá)到足夠的TAC血濃度.與表達(dá)者相比,CYP3A5不表達(dá)者在4 wk時(shí)臨床病情活動(dòng)度(p-DAI評(píng)分)顯著降低,提示為了實(shí)現(xiàn)快速誘導(dǎo)緩解,使用CY3A5基因型信息調(diào)整最初的TAC劑量?jī)?yōu)化治療是可行的.Onodera等[31]在此基礎(chǔ)上研究了預(yù)測(cè)CYP3A5多態(tài)性的因素.結(jié)果顯示TAC治療24 h后的谷濃度可以預(yù)測(cè)CYP3A5多態(tài)性.當(dāng)24 h谷濃度≤2.6 ng/mL時(shí),患者為CYP3A5表達(dá)者.提示通過(guò)使用24 h谷濃度這種方便的參數(shù),CYP3A5多態(tài)性可以特異性地被預(yù)測(cè),而不需要檢測(cè)其基因分型,并且在預(yù)測(cè)CYP3A5多態(tài)性基礎(chǔ)上執(zhí)行劑量的優(yōu)化可以實(shí)現(xiàn)更早更安全的緩解誘導(dǎo).最近一項(xiàng)研究中,Okabayashi等[32]探討了在UC患者中應(yīng)用CYP3A5多態(tài)性和TAC短期個(gè)體化治療以達(dá)到目標(biāo)血谷濃度水平的可行性,這是應(yīng)用遺傳藥理學(xué)方法治療UC的第一篇報(bào)道.該研究對(duì)21例患者進(jìn)行前瞻性治療,根據(jù)其CYP3A5狀態(tài)調(diào)整初始劑量(CYP3A5*3/*3、CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1分別為0.1、0.15和0.2 mg/kg/d).將其臨床結(jié)果與固定劑量(0.1 mg/kg/d)治療的患者進(jìn)行比較.結(jié)果顯示,在個(gè)體化劑量組中,CYP3A5表達(dá)者、CYP3A5*1/*3或CYP3A5*1/*1的第一個(gè)血清谷濃度和一周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)血清谷濃度水平的總比率明顯高于固定劑量組(5.15±2.33 ng/mLvs9.63±0.79 ng/mL,P= 0.035 and 12.5%vs66.7%,P= 0.01).結(jié)果提示,個(gè)體化劑量治療不僅增加了加速TAC療效的可能性,而且通過(guò)個(gè)體化初始劑量可以減少劑量調(diào)整次數(shù),提高TAC治療UC的可行性,特別是對(duì)于CYP3A5表達(dá)的患者.結(jié)果還顯示通過(guò)個(gè)體化的初始TAC劑量,CYP3A5表達(dá)者在2 wk時(shí)的臨床緩解率與非表達(dá)者相當(dāng),這支持了個(gè)體化治療的應(yīng)用.該試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行劑量調(diào)整后,沒(méi)有觀察到CYP3A5多態(tài)性與腎功能不全的發(fā)生率有直接關(guān)系.所有發(fā)生腎功能不全的患者在減少劑量或停藥后均恢復(fù)到基線(xiàn)狀態(tài),這表明個(gè)體化治療并未增加副作用的風(fēng)險(xiǎn).

2 在CD治療中的應(yīng)用

2.1 肛周CD 肛周疾病是一種常見(jiàn)的CD的表現(xiàn)形式,通常表現(xiàn)為肛門(mén)直腸的膿腫、瘺管或裂縫[33].隨著anti-TNF療法的使用,CD的療效有很大的提高,降低了手術(shù)和住院的頻率,有助于黏膜愈合,并且提高患者的生活質(zhì)量[34].然而,每年有10%到20%的患者失去對(duì)其的反應(yīng),長(zhǎng)期治療中有些患者因?yàn)椴荒褪芏Ｋ?因此,當(dāng)anti-TNF治療失敗,我們要考慮其他藥物治療[35,36].有研究表明TAC可作為anti-TNF治療無(wú)效時(shí)的替代用藥,尤其對(duì)肛周病變[33,37].

Sandborn等[38]在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中探討了TAC在肛周CD治療的療效,48例患者隨機(jī)分為口服TAC 0.2 mg/kg/d或安慰劑10 wk.結(jié)果顯示TAC組與安慰劑組瘺管改善率分別為43%和8%(P= 0.004),瘺管緩解率分別為10%和8%(P= 0.86),提示在啟動(dòng)肛周瘺管的改善口服TAC是有效的,但在實(shí)現(xiàn)瘺管緩解沒(méi)有顯著療效.Hart等[39]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中探討了局部使用TAC在肛周克羅恩病中12 wk的療效,納入了19例肛周CD的患者,其中潰瘍7例,瘺管12例.予以TAC 1 mg/g(1 g軟膏,2次/d)局部治療或者安慰劑治療.結(jié)果顯示,TAC組中,4例潰瘍患者3例得到了改善;安慰劑組中,3例潰瘍患者均無(wú)改善.而在肛周瘺管CD中,局部使用TAC治療不起作用.提示局部TAC治療在肛周或者肛門(mén)附近的潰瘍CD中是有效安全的,但在肛周瘺管CD中的治療并不理想.前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)[40]納入了20例肛周CD患者,結(jié)果表明外用0.1%TAC軟膏或抗菌栓劑聯(lián)合激素軟膏治療肛周CD的患者都是有效的,而且0.1%TAC軟膏治療可使PCDAI降低.McSharry等[41]總結(jié)了TAC治療在CD中的療效.結(jié)果顯示在口服或者靜脈注射TAC治療的肛周CD中,28.6%(0%-64%)的患者實(shí)現(xiàn)緩解,38.8%(0%-57%)的患者為部分反應(yīng).兩項(xiàng)局部使用TAC治療肛周CD的研究中,35.7%的患者實(shí)現(xiàn)了緩解,28.6%的患者部分反應(yīng).提示,現(xiàn)在的研究證據(jù)支持了TAC在肛周CD中的應(yīng)用.

這些研究表明,TAC治療肛周CD是有益的.口服或者靜脈注射TAC在肛周瘺管的改善是有效的.局部TAC治療在肛周潰瘍CD中是有效安全的,但在肛周瘺管CD治療中不是有利的,可能的原因是瘺管的解剖形態(tài)和滲出物的流出導(dǎo)致的吸收障礙[42].

2.2 難治性CD 在兒科難治性CD中,研究表明,TAC被建議作為其他藥物的替代藥物或在等待其他藥物發(fā)揮作用時(shí)作為短期過(guò)渡藥物,但在治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)相關(guān)的副作用[43,44].Gerich等[45]對(duì)anti-TNF難治的重度CD患者進(jìn)行了口服TAC的回顧性研究.24例患者接受TAC治療,平均治療時(shí)間為4 mo.結(jié)果表明,臨床反應(yīng)率為67%,緩解率為21%.此外,當(dāng)僅分析TAC谷濃度值為10-15 ng/mL的患者時(shí),結(jié)果顯示,臨床有效率和緩解率分別為86%和57%,與其他患者相比,該組患者可延遲手術(shù)時(shí)間.這些結(jié)果表明,口服TAC治療anti-TNF難治的重度CD是有效的,尤其是在谷濃度為10-15 ng/mL的情況下.Tamaki等[46]研究了TAC在常規(guī)藥物難治性CD的療效,包括強(qiáng)的松龍、硫唑嘌呤和IFX.結(jié)果表明,所有患者在治療40 d后均有明顯改善或緩解.4 mo時(shí),64%的患者獲得緩解,14%的患者有明顯改善.這些結(jié)果表明TAC治療對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的CD患者是有效的.試驗(yàn)結(jié)果還表明TAC具有節(jié)省類(lèi)固醇的作用.特別的是TAC在治療肛周瘺管、內(nèi)瘺、腸管狹窄和膿腫等并發(fā)癥方面也有一定的作用.Ierardi等[47]在一項(xiàng)早期前瞻性研究中報(bào)告了口服TAC對(duì)激素難治性CD的長(zhǎng)期療效.13例患者接受了平均27.3 mo的治療.結(jié)果顯示,13例患者中有11例在6 mo時(shí)CDAI評(píng)分明顯下降,13例患者中有9例在一年內(nèi)明顯下降.這項(xiàng)研究表明長(zhǎng)期TAC治療激素難治性CD是有效的.

以上研究表明,小兒難治性CD可考慮口服TAC,但一般作為短期過(guò)渡藥物,在治療過(guò)程中需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)相關(guān)副作用.TAC療法在傳統(tǒng)藥物(包括anti-TNF)治療成人難治性CD方面是有效的,特別是在10-15 ng/mL的谷濃度下.此外,長(zhǎng)期TAC治療激素難治性CD是有效的,但是TAC治療難治性CD的遠(yuǎn)期療效和安全性還有待進(jìn)一步研究.

2.3 皮膚CD 皮膚CD是相對(duì)常見(jiàn)的,發(fā)生率在11%和44%之間,該病嚴(yán)重影響生活質(zhì)量.常見(jiàn)的類(lèi)型有肛周疾病,典型的膿皮病壞疽等,不常見(jiàn)的有轉(zhuǎn)移性的CD(MCD)[42].研究表明當(dāng)局部使用TAC時(shí)可以抑制T細(xì)胞的激活和增殖,改善皮膚炎癥.TAC可通過(guò)表皮屏障很好地吸收,而且即使藥物應(yīng)用于皮膚或黏膜,血清水平仍然很低或檢測(cè)不到.與局部皮質(zhì)激素治療相比,TAC并不影響膠原蛋白合成,因此不引起皮膚萎縮[48].Shah等[48]報(bào)道了一例面部皮膚損傷的22歲CD患者,予以1 d兩次0.1%的TAC軟膏治療后,病灶減小,超過(guò)12 mo的TAC治療進(jìn)一步改善了皮膚損傷,口腔內(nèi)的特征消失,全溝深度重新建立,說(shuō)明了局部使用TAC治療CD皮膚表現(xiàn)是有效的.有研究發(fā)現(xiàn)1例術(shù)后復(fù)發(fā)的陰莖MCD患者,在ADA治療效果不佳時(shí),外用TAC治療有助于病灶的治愈.提示MCD患者經(jīng)歷生物制劑治療效果不佳時(shí),外用TAC可以是一個(gè)選擇[49].Satake等[50]發(fā)現(xiàn)1例UC行直腸直腸切除術(shù)后的頑固性壞疽性膿皮病的患者經(jīng)口服TAC治療后所有皮膚潰瘍都成了疤痕,回腸袋內(nèi)多處潰瘍也得到改善,提示口服TAC治療對(duì)于患有難治性壞疽性膿皮病和袋腺炎的UC患者是一個(gè)有價(jià)值的治療選擇.Rice等[42]探討了局部使用0.1%的TAC軟膏在侵犯皮膚的CD中的作用,納入了20例多種表現(xiàn)形式的皮膚CD患者,予以1 d一次0.1%的TAC軟膏治療12 wk.結(jié)果顯示17例患者完成了12 wk的治療.在12 wk時(shí)15例得到臨床改善,尤其是會(huì)陰疾病和膿皮病壞疽,其中1例實(shí)現(xiàn)了治愈,4例顯示明顯的改善(51%-75%),10例表現(xiàn)出輕度(1%-25%)或中度改善(25%-50%).12 mo時(shí),有11例患者仍在治療中,9例得到改善,1例治愈,1例則沒(méi)有改變,該研究表明在治療皮膚CD時(shí)0.1%的TAC軟膏是有效的,尤其是會(huì)陰疾病和膿皮病壞疽,但它很少治愈損傷.整個(gè)研究中TAC血清水平無(wú)法檢測(cè)到,提示0.1%的TAC長(zhǎng)期應(yīng)用于破損的皮膚和黏膜是安全的.

這些研究表明TAC治療皮膚CD是有效且安全的,尤其是會(huì)陰疾病和膿皮病壞疽.但還需要更多的試驗(yàn)來(lái)研究TAC治療皮膚CD的復(fù)發(fā)情況.

3 安全性評(píng)價(jià)

一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析[51]評(píng)估了TAC作為活動(dòng)期UC的一種補(bǔ)救療法的安全性.在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究中,結(jié)果顯示,與安慰劑治療相比,TAC的總體不良事件發(fā)生率更高,但TAC不會(huì)增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn).此外,在14項(xiàng)觀察性研究中,結(jié)果表明,TAC治療不良事件發(fā)生率低,其中治療持續(xù)時(shí)間為3.75-11 mo.這些發(fā)現(xiàn)支持了它的長(zhǎng)期安全性.在所有觀察到的研究中,隨著TAC劑量的降低或停藥,嚴(yán)重不良事件有所改善.這些發(fā)現(xiàn)表明TAC治療UC是相對(duì)安全的.此外,一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧[41]研究了TAC治療CD的安全性,結(jié)果表明,主要的不良反應(yīng)是輕微的,包括震顫、感覺(jué)異常、頭痛、腹瀉和鉀代謝紊亂等.未觀察到嚴(yán)重或者危及生命的不良反應(yīng).值得注意的是,16%的患者出現(xiàn)了可逆性腎毒性,沒(méi)有報(bào)道長(zhǎng)期腎損傷的病例,檢測(cè)血清肌酐和調(diào)整TAC的使用是重要的措施.這項(xiàng)研究表明,在治療過(guò)程中仔細(xì)監(jiān)測(cè)的情況下,服用TAC的不良反應(yīng)是可以控制的.局部TAC治療中最常見(jiàn)的不良事件是局部燒灼感或瘙癢,兩者均以輕至中度強(qiáng)度出現(xiàn),并可瞬間消失.此外,局部治療TAC的不良事件通常發(fā)生在開(kāi)始的幾天內(nèi),并可隨著時(shí)間的推移而減少[48].

研究發(fā)現(xiàn),與TAC相關(guān)的腎功能障礙可以通過(guò)減少TAC的劑量來(lái)減輕.但所有研究中沒(méi)有患者接受過(guò)腎活檢評(píng)估,也沒(méi)有說(shuō)明何時(shí)觀察到腎功能障礙[12].已知TAC可引起急、慢性腎毒性.急性腎毒性被認(rèn)為是由于血管收縮傳入的小動(dòng)脈,似乎是可逆的.但慢性腎毒性的組織學(xué)改變被認(rèn)為是不可逆的[52].最近,Hosoi等[43]回顧性研究了兒童腎損害的臨床和組織學(xué)特征,發(fā)現(xiàn)在較高的谷濃度水平進(jìn)行長(zhǎng)期TAC治療與腎毒性有關(guān).研究表明,仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率,并在某些情況下,腎活檢,在長(zhǎng)期TAC治療時(shí)是重要的.

這些研究表明,盡管TAC藥物不良事件多,但大多數(shù)較輕微,而且可隨劑量的減少而恢復(fù).但是長(zhǎng)期使用可能會(huì)造成不可逆的腎損傷,使用過(guò)程中需監(jiān)控腎小球?yàn)V過(guò)率.關(guān)于TAC長(zhǎng)期使用的安全性,還需要進(jìn)一步的研究.

4 結(jié)論

在UC方面,TAC用于短期誘導(dǎo)緩解治療難治性UC,TAC的最佳血谷濃度范圍為10-15 ng/mL,且其快速誘導(dǎo)治療對(duì)于改善難治性UC患者的臨床癥狀是有效的;TAC維持緩解治療在難治性UC是有益的,在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)下,TAC治療可以長(zhǎng)期安全使用;TAC在中重度UC的短期誘導(dǎo)療效與IFX是相似的;還發(fā)現(xiàn)在特異性預(yù)測(cè)CYP3A5多態(tài)性基礎(chǔ)上執(zhí)行TAC的個(gè)體化劑量?jī)?yōu)化可以使UC患者達(dá)到更早更安全的緩解誘導(dǎo).在CD方面,口服或靜脈注射TAC可用于治療肛周瘺管CD.外用TAC治療肛周潰瘍CD是安全有效的,但對(duì)肛周瘺管CD療效不佳;對(duì)于難治性CD,TAC療法是有效的,特別是在10-15 ng/mL的谷濃度下.長(zhǎng)期TAC治療激素難治性CD可能是有效的;TAC治療皮膚CD是有效且安全的,尤其是會(huì)陰疾病和膿皮病壞疽.盡管TAC藥物不良事件多,但大多數(shù)較輕微,而且可隨劑量的減少而消失或減輕.

總之,TAC在IBD中的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用,但還需要更多的研究來(lái)探討TAC在IBD中的長(zhǎng)期療效和安全性,而且,尚不清楚TAC最優(yōu)的長(zhǎng)期治療療程以及作為長(zhǎng)期維持治療最佳的濃度.TAC與IFX的轉(zhuǎn)換治療,TAC與VED的聯(lián)合治療還需要更多的研究證明其有效性和安全性.基于基因多態(tài)性的個(gè)體化治療也需要進(jìn)一步的臨床研究.從目前取得的成效來(lái)看,其優(yōu)越性較為顯著,存在廣闊的應(yīng)用前景,有望可以在臨床上掀起新潮.