非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎與卒中

非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎（nonbacterial thromboendocarditis，NBTE）是一種少見的臨床疾病，以心臟瓣膜上的贅生物形成為特征。贅生物由纖維蛋白和血小板聚集物組成，無炎癥和細(xì)菌，常與惡性腫瘤和高凝狀態(tài)有關(guān)，還與多種全身性疾病有關(guān)，如彌散性血管內(nèi)凝血、風(fēng)濕免疫性疾病等。目前的研究顯示NBTE患者卒中風(fēng)險升高，通過對卒中病因的篩查，早期診斷NBTE和潛在的腫瘤非常重要。本文對NBTE相關(guān)卒中的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎相關(guān)卒中的臨床特點

NBTE的發(fā)生率為0.3%～9.3%[1]。Kizuku Kuramoto等[2]認(rèn)為既往研究中NBTE的發(fā)生率較低，可能由于標(biāo)本病理評價不足而低估了患病率。NBTE患者心臟瓣膜的贅生物大小不一，瓣膜根部幾乎沒有炎癥反應(yīng)，贅生物質(zhì)脆，容易脫落引起多器官栓塞。所有年齡段人群均有罹患NBTE的可能，特別是40～80歲人群，男女性患病率沒有差異[1-5]。NBTE的栓塞頻率可達(dá)50%～76%，栓塞的主要部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但脾臟、腎臟、冠狀動脈也常受累[6-7]。有研究表明，與感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）患者的卒中發(fā)生率（19%）相比，NBTE患者卒中的發(fā)生率更高（33%）[8]。

NBTE缺乏特有的癥狀和體征，它的贅生物不會改變心臟瓣膜的形態(tài)，因此不會導(dǎo)致血流動力學(xué)障礙或出現(xiàn)心臟雜音。對于有不影響血流動力學(xué)的心臟瓣膜病，且無感染證據(jù)的栓塞性卒中患者，如超聲心動圖顯示有心臟贅生物，應(yīng)懷疑NBTE。與IE相比，由于沒有潛在的炎癥，NBTE的心臟瓣膜贅生物非常脆弱易碎，導(dǎo)致栓塞發(fā)生率高，并可引起廣泛的梗死[9]。NBTE最常見的表現(xiàn)為全身多臟器和血管的栓塞，多為隱匿無癥狀的，約1/3的患者可發(fā)生腦栓塞，出現(xiàn)突發(fā)局灶或彌漫性神經(jīng)功能缺損，約8%發(fā)生冠狀動脈栓塞，腦栓塞伴冠狀動脈栓塞是NBTE的典型癥狀[10]。

NBTE患者左心室瓣膜比右心室瓣膜更易受累，還能累及人工瓣膜。最常見的是主動脈瓣（46.1%）贅生物，其次是二尖瓣（40.6%），累及右側(cè)瓣膜較為少見[2，6，10-11]。在一項研究中，95%的NBTE患者左側(cè)心臟瓣膜受累，僅有極少數(shù)患者左右兩側(cè)瓣膜都受到影響[2]。

2 非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎臨床檢查特點

2.1 經(jīng)食道超聲心動圖 NBTE的贅生物通常較小，直徑＜1 cm，寬基底，形狀不規(guī)則。經(jīng)食道超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）診斷NBTE的敏感性較高（90%），尤其對直徑＜5 mm的贅生物有較高的敏感性。如臨床懷疑NBTE，應(yīng)首選TEE檢查[9]。

2.2 實驗室檢查 NBTE患者的血常規(guī)和凝血功能檢查可能是正常的，但如果在惡性腫瘤的背景下，血常規(guī)和凝血功能異常則提示NBTE可能。此外，還需要進(jìn)行血液細(xì)菌培養(yǎng)以排除感染原因。雖然抗生素治療或特殊微生物感染的IE患者血細(xì)菌培養(yǎng)也可以出現(xiàn)陰性結(jié)果，但聚合酶鏈反應(yīng)可以快速、準(zhǔn)確地檢測出血液和組織培養(yǎng)陰性的IE，與NBTE相區(qū)分[12-14]。

2.3 磁共振成像 目前，心臟MRI診斷心內(nèi)膜炎的研究較少，已經(jīng)發(fā)表的報道多用于評估NBTE患者心功能、瓣膜功能和形態(tài)特點。MRI上主動脈瓣和二尖瓣上的贅生物表現(xiàn)為低信號，與明亮、流動的血液形成對比[15]。以二尖瓣為例，真實穩(wěn)態(tài)進(jìn)動快速成像（true fast imaging with steadystate precession，TrueFISP）序列可以顯示二尖瓣前后瓣葉的贅生物，適合對心臟細(xì)小結(jié)構(gòu)進(jìn)行形態(tài)學(xué)檢查[16]。如心臟超聲提示瓣膜正常，但臨床又高度懷疑瓣膜異?？墒褂肨rueFISP序列檢查，也可用于NBTE疑似病例的診斷。

MRI DWI成像可以在卒中癥狀出現(xiàn)后幾分鐘內(nèi)顯示出缺血病灶，可以鑒別NBTE和IE引起的心源性卒中[17]。在一項對35例患者（27例IE，9例NBTE）的研究中，DWI檢查顯示NBTE與IE在卒中模式上存在明顯差異。DWI上顯示的以下4個病灶特點：單個梗死；同一動脈區(qū)域內(nèi)多發(fā)性梗死；多發(fā)性小梗死，累及多個動脈區(qū)域；多發(fā)性大小不等的播散性梗死。NBTE患者的梗死更易為多發(fā)性大小不等的播散性梗死；而IE患者這4種類型的梗死均可出現(xiàn)。由于卒中模式的這種異質(zhì)性，DWI成像可用于NBTE和IE相關(guān)性卒中的鑒別，這些差異可能是由于NBTE栓子中缺乏細(xì)胞成分，易碎而引起多種病變。

2.4 組織學(xué) NBTE的瓣膜贅生物質(zhì)地較脆，易碎，呈白色或褐色的團(tuán)塊，通常位于瓣膜閉合處，從微小的病變到巨大的腫塊都有，體積差異較大。病理檢查顯示，NBTE由退化的血小板和纖維蛋白交織而成，形成一個嗜酸性團(tuán)塊，含少許白細(xì)胞。在3項大樣本尸檢中發(fā)現(xiàn)，NBTE患者中直徑＜3 mm的贅生物約占75%，多疣狀贅生物約占70%[3，18-19]。

既往NBTE的病理研究多是基于心臟瓣膜解剖的尸檢研究，NBTE顱內(nèi)動脈血栓的組織學(xué)特征尚不清楚。Kyoungsub Kim等[20]報道一例以卒中起病后確診為NBTE的患者，患者出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)后行CTA檢查，顯示右側(cè)大腦中動脈近端閉塞，血管內(nèi)血栓切除術(shù)后取出的血栓呈白色橡膠狀（圖1）。組織學(xué)檢查顯示，整個血栓區(qū)由細(xì)纖維蛋白絲交織的血小板組成，纖維蛋白沿血栓邊緣排列，中性粒細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)量很少。這是首次報道NBTE顱內(nèi)血栓的組織病理學(xué)特征，血栓與既往報道的NBTE心臟瓣膜贅生物相似，提示其源自二尖瓣或主動脈瓣贅生物。

2.5 其他檢查 近年來，氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）PET/CT在鑒別NBTE和IE方面逐漸得到應(yīng)用[21]。炎癥細(xì)胞在IE發(fā)病過程中起重要作用，瓣膜小葉上的炎癥細(xì)胞對FDG的攝取增加提示IE可能。由于FDG PET/CT具有較高的敏感性和特異性，有研究者建議將異常的FDG攝取納入診斷IE的主要標(biāo)準(zhǔn)[22]。FDG PET/CT除了可鑒別NBTE和IE的瓣膜不同贅生物外，還可以發(fā)現(xiàn)潛在的惡性腫瘤。

3 非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎相關(guān)卒中的鑒別

由于NBTE缺乏血液的標(biāo)記物，其贅生物較小，質(zhì)脆易碎，常常發(fā)生栓塞后在瓣膜上僅留有較難識別的小贅生物。另外，NBTE的贅生物不會導(dǎo)致血流動力學(xué)障礙，常缺乏IE特征性心臟雜音，超聲心動圖對NBTE的識別不如對IE敏感，因此NBTE的診斷比IE更困難。NBTE和IE相關(guān)性卒中治療完全不同，與NBTE相關(guān)的卒中一線治療是抗凝治療，而由于可能導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化，IE相關(guān)性卒中應(yīng)避免抗凝治療。鑒于治療策略和結(jié)果的不同，區(qū)分NBTE和IE栓塞引起的卒中有重要的意義。

如上所述，影像學(xué)檢查可以區(qū)分NBTE和IE相關(guān)卒中的不同：NBTE多表現(xiàn)為病灶多發(fā)、分布廣泛、大小不等；IE病灶中單一、局限的病灶和多發(fā)、分布廣泛的病灶均可以出現(xiàn)。

NBTE患者的主動脈瓣和二尖瓣最易受累，贅生物常見于二尖瓣和三尖瓣的心房面及主動脈瓣和肺動脈瓣的心室面，多無瓣膜功能受損，贅生物通常較小，這些特點都可作為超聲心動圖鑒別兩者的依據(jù)，但臨床上，超聲心動圖鑒別NBTE和IE比較困難。

另外，F(xiàn)DG PET/CT和病理學(xué)、細(xì)菌學(xué)檢查等也可輔助區(qū)分NBTE和IE。

4 非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎相關(guān)卒中的治療

目前，NBTE的治療比較困難，其中治療原發(fā)病尤為重要。對于合并晚期腫瘤的患者，手術(shù)通常不能改善預(yù)后，也不能預(yù)防復(fù)卒中復(fù)發(fā)。對于早期的腫瘤患者，要糾正凝血功能障礙。如無禁忌，需要使用肝素抗凝，盡管目前尚無前瞻性隨機(jī)研究支持這一策略[24]。目前還不清楚新型抗凝劑如Xa因子抑制劑、直接凝血酶抑制劑等新型抗凝劑是否有效。尚無對這類患者進(jìn)行血栓預(yù)防的風(fēng)險及獲益比進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照研究。預(yù)防的開始時機(jī)、最佳劑量、療程和適宜的腫瘤類型仍需進(jìn)一步明確。

圖1 非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎的超聲和病理學(xué)表現(xiàn)

對于NBTE相關(guān)卒中患者，建議給予充分劑量靜脈普通肝素或皮下低分子量肝素治療。目前，其他藥物治療的依據(jù)不足，研究顯示，單獨使用華法林的患者復(fù)發(fā)性血栓形成事件風(fēng)險較高，惡性腫瘤相關(guān)NBTE患者使用維生素K拮抗劑進(jìn)行單藥治療的方法由于證據(jù)不足也未獲推薦[24]。

手術(shù)治療需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行個體化選擇。目前還沒有針對NBTE患者的手術(shù)干預(yù)指南。由于NBTE復(fù)發(fā)率高，除非患者有嚴(yán)重的瓣膜功能障礙、失代償性心力衰竭、復(fù)發(fā)性栓塞事件或抗凝治療禁忌證，否則瓣膜手術(shù)是不必要的[25-27]。對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，應(yīng)盡可能避免手術(shù)干預(yù)。

總之，NBTE相關(guān)卒中多表現(xiàn)為大小不等彌漫性分布的腦梗死，在這種情況下，應(yīng)該系統(tǒng)地對患者進(jìn)行NBTE的檢查，TEE是檢測NBTE有效的診斷工具。一旦診斷出NBTE，就要進(jìn)行潛在的惡性腫瘤的篩查。早期識別、診斷和治療，有助于降低發(fā)病率和死亡率。治療包括治療基礎(chǔ)疾病和抗凝治療?？鼓委煂τ诒苊膺M(jìn)一步栓塞和永久性神經(jīng)功能障礙至關(guān)重要。手術(shù)僅限于高選擇性病例。今后還需要更多中心、更大規(guī)模的研究對NBTE進(jìn)行臨床、放射學(xué)和生物學(xué)評估，識別出NBTE的高?；颊?，篩選出特定的生物標(biāo)志物及確定最佳的治療方法。

【點睛】細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎雖然發(fā)病率很低，但其卒中風(fēng)險較高，且可能導(dǎo)致全身多器官栓塞，本文對其相關(guān)性卒中的臨床特點和治療進(jìn)行了總結(jié)。