主動脈瓣膜置換術(shù)后卒中研究進(jìn)展

熊榮，黃光

嚴(yán)重的主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是老年人常見的瓣膜疾病，在普通人群中患病率為2%～4%，死亡率較高，瓣膜置換術(shù)延長了重癥患者的生存期[1]。目前，外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）是有癥狀的主動脈瓣疾病患者的首選治療方法，也是有癥狀A(yù)S患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但至少1/3有癥狀的AS患者由于老年和虛弱、生命受限等原因不能進(jìn)行SAVR[2]。2002年，Alain Cribier等[3]完成了首例人類經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR），至今全球超過1000個中心已完成30萬例TAVR（圖1）。TAVR技術(shù)的發(fā)展給高手術(shù)風(fēng)險或不能手術(shù)的重癥AS患者帶來了希望。卒中，尤其是缺血性卒中，是主動脈瓣置換術(shù)后主要不良事件之一[4]。心臟手術(shù)后并發(fā)卒中與住院時間延長、費用增多和死亡率增加有關(guān)，尤其是在高危和老年患者中[4]。

1 主動脈瓣置換術(shù)與卒中風(fēng)險

1.1 外科主動脈瓣置換術(shù)后卒中 SAVR后并發(fā)卒中較為常見，在高?；颊咧懈鼮槊黠@。美國胸外科醫(yī)師學(xué)會對67 292例SAVR患者資料進(jìn)行了分析，術(shù)后30 d內(nèi)卒中發(fā)生率高達(dá)1.5%[5]。德國主動脈瓣登記顯示6523例SAVR患者術(shù)后卒中發(fā)生率為1.3%[6]。有研究中的249例高危AS患者接受微創(chuàng)SAVR治療后，4%的患者出現(xiàn)卒中[7]。Vinod H.Thourani等[8]的研究顯示，接受SAVR治療的極高?；颊?，卒中發(fā)生率為4.4%，病死率高達(dá)16.4%。Donald S.Likosky等[9]的研究顯示80～84歲患者SAVR術(shù)后卒中發(fā)生率為2.1%，而85歲以上患者為4.6%。Steven R.Messé等[4]對196例單純SAVR患者的前瞻研究顯示，17%患者出現(xiàn)了癥狀性卒中，54%發(fā)生靜息性卒中，另外有2%出現(xiàn)TIA，總病死率為5%。

圖1 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)模式圖

1.2 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后卒中 卒中也是TAVR術(shù)后常見的并發(fā)癥。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入（Placement of AoRTic TraNscathetER Valve Trial，PARTNER）兩項試驗顯示TAVR術(shù)后卒中發(fā)生率隨著技術(shù)的成熟逐漸下降，從6.7%下降至3%[10-11]。一些大樣本的研究顯示，高?；虿荒苁中g(shù)患者TAVR后的卒中發(fā)生率為1.7%～4.8%[6，11-12]。美國經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療注冊研究納入了7710例患者進(jìn)行TAVR，分析發(fā)現(xiàn)住院期間卒中發(fā)生率為2%，30 d卒中發(fā)生率為2.8%[13]。法國國家經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入登記研究（French national transcatheter aortic-valve implantation registry，F(xiàn)RANCE 2）顯示TAVR后卒中發(fā)生率在30 d時為3.4%，1年時為4.1%，而不同手術(shù)入路和瓣膜類型間卒中的發(fā)生率無顯著差異[14]。英國的一項研究也證實不同瓣膜類型和入路之間卒中沒有顯著差異[15]。我國TAVR術(shù)后卒中發(fā)生率為1.3%～2.1%，1年卒中發(fā)生率為3.0%，均低于國外報道的發(fā)生率[16-17]。

發(fā)病時間上來看，TAVR后卒中發(fā)生率在術(shù)后即刻達(dá)到高峰，隨后幾個月呈穩(wěn)步下降趨勢[18-19]。Edgar L.W.Tay等[20]對253例TAVR患者的研究顯示，87%的卒中發(fā)生在術(shù)后2個月內(nèi)，一半發(fā)生在手術(shù)后24 h內(nèi)。PARTNER研究中的12例術(shù)后卒中患者，58%發(fā)生在2 d內(nèi)，17%發(fā)生在第3～5天，其余的發(fā)生在10 d內(nèi)[21]。

1.3 不同手術(shù)方式的比較 盡管許多研究顯示對于高危患者，TAVR較SAVR有更好的臨床效果，但隨機(jī)對照研究較少。PARTNER研究中，高?；颊弑浑S機(jī)分配至SAVR和TAVR組，TAVR后30 d和1年嚴(yán)重卒中發(fā)生率幾乎是SAVR的2倍，所有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率也以TAVR組較高[10]；然而，兩組1年的存活率相當(dāng)，5年內(nèi)卒中發(fā)生率也相似[10-11]。David H.Adams等[22]發(fā)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管自膨主動脈瓣置換術(shù)30 d卒中發(fā)生率較SAVR低，分別為4.9%和6.3%。另外幾項采用傾向性評分方法進(jìn)行的研究顯示，TAVR組卒中率為0～3.9%，SAVR組則為0.5%～5.7%，兩組卒中發(fā)生率無顯著性差異。另外，Philipp Kahlert等[23]研究顯示TAVR組卒中病灶數(shù)多、病灶體積小、分布于雙側(cè)大腦半球，而SAVR組卒中患者缺血病灶數(shù)較少，但單個病灶體積較大。

2 主動脈瓣置換術(shù)后卒中發(fā)病機(jī)制和危險因素

主動脈置換術(shù)后，卒中依據(jù)發(fā)病時間不同，其發(fā)病機(jī)制和危險因素可能不同。TAVR術(shù)后急性和亞急性期發(fā)生的卒中與手術(shù)過程中的因素密切相關(guān)，而晚期發(fā)生的卒中主要與患者自身因素相關(guān)[24]。SAVR后可能也存在相似特點。

在SAVR手術(shù)過程中，插入主動脈插管、交替夾閉升主動脈、體外循環(huán)結(jié)束后恢復(fù)心臟泵血及切除主動脈瓣鈣化瓣時，都可能產(chǎn)生固體栓子導(dǎo)致腦栓塞[25]。Jan Van der Linden等[26]發(fā)現(xiàn)SAVR術(shù)畢心臟復(fù)跳時也可發(fā)生大腦氣體栓塞。而在TAVR手術(shù)過程中出現(xiàn)的卒中可能是由導(dǎo)絲和導(dǎo)管穿過狹窄的主動脈瓣和主動脈弓時形成的栓子栓塞腦血管所致[20]。Nicolas M.Van Mieghem等[27]對TAVR栓塞保護(hù)裝置中栓塞碎片的病理學(xué)研究也支持了以上觀點。在可以發(fā)現(xiàn)栓子碎片的30例患者中，27%的碎片為鈣化或退化的瓣膜組織，43%來自瓣膜或主動脈壁的膠原組織，55%為血栓組織碎片。此外，在球囊主動脈瓣成形術(shù)過程中可能會因短暫的心搏量減少出現(xiàn)腦灌注不足，導(dǎo)致位于大腦分水嶺區(qū)域缺血，進(jìn)而形成分水嶺腦梗死[28]。

完整的血管內(nèi)皮具有抗血小板、抗凝和纖溶的特性，這對于維持血栓形成和抗血栓形成之間的平衡至關(guān)重要。無論在SAVR還是在TAVR中，血管內(nèi)皮細(xì)胞都有不同程度的損害，這增加了術(shù)后瓣膜血栓形成的風(fēng)險。另外，與正常瓣膜不同，狹窄的瓣膜承載著大量的被血管內(nèi)皮覆蓋的局部組織因子和凝血酶[29]。瓣膜手術(shù)可能通過內(nèi)皮剝脫和瓣膜破裂，將這些因素暴露在血液循環(huán)中，進(jìn)而引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)和血小板活化，從而導(dǎo)致血栓形成。

老年人TAVR術(shù)后遲發(fā)性卒中風(fēng)險可能與手術(shù)過程無關(guān)，更多的與既往卒中病史、心房顫動及周圍血管疾病等因素相關(guān)，這些因素反映了這一人群的動脈粥樣硬化負(fù)荷[21，30]。另外，年齡、性別、高血壓、糖尿病和吸煙等傳統(tǒng)卒中危險因素也是TAVR手術(shù)后主要的危險因素[31]。

3 主動脈瓣置換術(shù)后卒中的預(yù)防

主動脈瓣膜置換術(shù)后卒中的預(yù)防包括術(shù)后抗栓和術(shù)中預(yù)防措施。兩種手術(shù)方式的預(yù)防策略也不盡相同。

3.1 SAVR相關(guān)卒中的預(yù)防 SAVR術(shù)后的抗栓治療依據(jù)瓣膜假體的類型不同，選擇藥物亦有差異。目前相關(guān)指南對于機(jī)械瓣膜術(shù)后的抗栓治療推薦采用維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）抗凝治療[32-33]。但有研究表明，與單純VKA治療相比，VKA聯(lián)合阿司匹林可降低機(jī)械瓣膜患者栓塞的風(fēng)險和死亡率[34]。因此，對于所有可接受出血風(fēng)險的機(jī)械瓣膜患者，美國胸科醫(yī)師學(xué)會瓣膜病抗血栓和溶栓治療指南和美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)會瓣膜性心臟病患者管理指南都建議每天添加75～100 mg的阿司匹林[32-33]。新型口服抗凝藥目前仍不推薦作為機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝藥物使用[35]。

生物瓣膜術(shù)后最佳的抗栓治療方案和持續(xù)時間尚不明確。但相關(guān)指南強(qiáng)調(diào)了抗血小板聚集藥物在生物瓣膜置換中的抗栓作用[32-33]。Haris Riaz等[36]進(jìn)行的Meta分析顯示，與單獨抗血小板聚集相比，聯(lián)合華法林抗凝并不減少生物瓣膜置換術(shù)后3個月的卒中及靜脈血栓形成風(fēng)險，卻增加出血風(fēng)險。

SAVR中腦栓塞保護(hù)裝置的使用對卒中的預(yù)防效果暫不明確。Gil Bolotin等[37]研究認(rèn)為在SAVR術(shù)中使用腦栓塞保護(hù)裝置可以減少卒中的數(shù)量及體積。但Michael J.Mack等[38]進(jìn)行的隨機(jī)對照研究顯示，SAVR術(shù)中使用腦栓塞保護(hù)裝置并不能降低患者7 d內(nèi)的卒中風(fēng)險。

3.2 TAVR相關(guān)卒中的預(yù)防 雖然TAVR手術(shù)已開展了十余年，但其最佳的抗栓治療方案尚未確定。抗血小板治療被認(rèn)為是預(yù)防TAVR繼發(fā)卒中的主要措施，不同研究之間抗血小板治療的差異很大。在兩項比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板和任意單藥（氯吡格雷或者阿司匹林）治療的研究中，雙聯(lián)抗血小板并不降低新發(fā)卒中的發(fā)生率，卻顯著增加了危及生命的出血并發(fā)癥[39-40]。美國心臟病學(xué)會發(fā)布的經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)治療成人主動脈狹窄的專家共識則推薦術(shù)后經(jīng)驗性應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療3～6個月，此后終生服用阿司匹林[41]。Tarum Chakravarty等[42]發(fā)現(xiàn)亞臨床瓣葉血栓與卒中相關(guān)，與雙聯(lián)抗血小板相比，抗凝（華法林）可有效預(yù)防和治療瓣葉血栓。Raj R.Makkar等[43]的研究也發(fā)現(xiàn)華法林抗凝與雙聯(lián)抗血小板相比可顯著降低瓣葉活動減退的發(fā)生率。為此，術(shù)后6～12個月的抗凝策略可能對減少亞急性和晚期卒中有益[44]。而對于正在使用華法林的心房顫動患者，可在起始的3或6個月加用1種抗血小板聚集藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用[45]。

另外，也可通過改善TAVR術(shù)中操作來降低卒中風(fēng)險。減小瓣膜設(shè)備和相關(guān)導(dǎo)管的尺寸可能會減少血管并發(fā)癥[46]。在TAVR前進(jìn)行多模態(tài)成像以確定瓣膜尺寸和位置，避免瓣膜膨脹不全及不必要的操作是必要的。與頸動脈支架植入術(shù)類似，腦保護(hù)裝置也常被用于主動脈弓或無名動脈和頸總動脈。這些裝置在保持正常的腦灌注同時，通過過濾或分流碎片避免碎片進(jìn)入腦循環(huán)以避免腦栓塞[47]。圖2顯示了幾種常見的TAVR術(shù)中腦保護(hù)裝置[48]。

圖2 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)相關(guān)的腦保護(hù)裝置[48]

隨著SAVR和TAVR技術(shù)的進(jìn)一步進(jìn)展，主動脈瓣膜置換術(shù)的卒中風(fēng)險勢必會進(jìn)一步降低，但確定不同手術(shù)的適宜人群、規(guī)范術(shù)中操作、優(yōu)化圍手術(shù)期的管理及合適的抗栓方案以降低卒中發(fā)生率，使得主動脈狹窄患者更加獲益是十分重要的。此外，未來新醫(yī)療器械的發(fā)明和完善，成像技術(shù)更好地應(yīng)用于臨床，對主動脈置換術(shù)后卒中的預(yù)防和治療會更加有利。

【點睛】本文介紹了外科主動脈瓣置換和經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后卒中風(fēng)險、發(fā)生機(jī)制和相應(yīng)的預(yù)防措施。