卵圓孔未閉與隱源性卒中的研究進展

陳竹林，黃光

隱源性卒中是指根據(jù)當(dāng)前的診療手段，無法明確其致病原因的缺血性卒中，約占所有缺血性卒中的40%[1-2]。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指出生后卵圓孔瓣未能與繼發(fā)隔完全融合，導(dǎo)致心房血液水平分流的先天性心臟病。研究表明，高達50%的隱源性卒中患者可伴有PFO，二者具有明顯相關(guān)性[3-4]。本文將從PFO檢測方法、引起隱源性卒中的發(fā)病機制、影像學(xué)特征及治療等方面對PFO和隱源性卒中的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 卵圓孔未閉的檢測方法

PFO常用的檢測方法包括：經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE），經(jīng)胸壁超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE），TCD發(fā)泡試驗，心臟MRI和心臟多排螺旋CT。

1.1 經(jīng)食管超聲心動圖 TEE超聲探頭通過食管，緊貼左房后壁，能直觀顯示卵圓孔形態(tài)和血流動力學(xué)改變情況，明確區(qū)分出心臟及肺內(nèi)分流，觀察左心耳有無房間隔膨出瘤或血栓等，是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，也是首選診斷方法[5]（圖1）。但由于TEE是侵入性檢查，部分患者不能耐受，且檢查中無法完成有效的Valsalva動作使卵圓孔開放，因此限制了TEE在臨床中的應(yīng)用[6]。與二維TEE相比，使用三維TEE（threedimensional TEE，3D-TEE）在房間隔膨出瘤大小、PFO的直徑長度、繼發(fā)隔的厚度等方面能做出更為精確的測量，對指導(dǎo)PFO的封堵治療具有重要意義，但目前國內(nèi)3D-TEE數(shù)量有限且操作經(jīng)驗有待進一步積累[7]。

圖1 經(jīng)食管超聲心動圖檢測卵圓孔未閉[8]

圖2 對比增強經(jīng)食管超聲心動圖檢測卵圓孔未閉[12]

1.2 經(jīng)胸壁超聲心動圖 TTE是無創(chuàng)性檢查，易被患者接受，但只能通過發(fā)現(xiàn)心臟跨隔血流從而間接診斷，所以PFO檢出率較低（圖2）。研究顯示，通過注射激活鹽水的對比增強TTE（contrast TTE，cTTE），可提高檢出PFO的陽性率[9]。M.Muratori等[10]對200例患者進行cTTE檢查，比較安靜狀態(tài)和做Valsalva動作后的PFO檢出率，結(jié)果顯示，Valsalva動作后PFO陽性檢出率更高（47% vs 17%，P＜0.01）。Xin Li等[11]對24例患者分別使用50%葡萄糖溶液和激活鹽水做cTTE檢查，結(jié)果顯示，兩種方法PFO陽性檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但以50%葡萄糖溶液作為對比劑，其產(chǎn)生的微泡峰值時間、持續(xù)時間均長于生理鹽水，能更容易地觀察到右向左分流（right to left shunt，RLS），提示50%葡萄糖溶液可作為生理鹽水良好的替代品。

1.3 經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡試驗 TCD發(fā)泡試驗又稱為TCD微泡試驗或?qū)Ρ仍鰪奣CD（contrast TCD，cTCD），主要原理是當(dāng)有PFO時，使用帶有空氣的激活鹽水于肘靜脈快速注射，鹽水中空氣微泡不經(jīng)肺循環(huán)直接進入顱內(nèi)，通過TCD在大腦中動脈檢測到微栓子信號，證實PFO的存在（圖3）。Mohammad Khalid Mojadidi等[13]對29項cTCD研究進行Meta分析，結(jié)果顯示，與單純使用激活鹽水相比，在其中加入血液可將cTCD檢測PFO的敏感性由89%提升到100%，原因可能與血液中的血紅蛋白與空氣結(jié)合后，形成氧合血紅蛋白，使空氣與生理鹽水混合更加均勻有關(guān)。cTCD簡單易操作，敏感性高，是篩查PFO、評估PFO封堵術(shù)后是否存在殘余分流及定量分流嚴(yán)重程度的最常用手段，其缺點是只能提示存在分流，不能確定分流來自心臟或是肺[14]。

1.4 其他檢查方法 心臟MRI和心臟多排螺旋CT也可用來檢測PFO，這兩種方法均可清晰地觀察到包括冠狀動脈在內(nèi)的心臟詳細(xì)影像解剖資料。在評價冠狀動脈的同時，亦可對心臟的其他結(jié)構(gòu)進行觀察，如卵圓孔、心肌、瓣膜、房間隔、室間隔等，受人為因素影響較少。通過多平面、多期相重建房間隔結(jié)構(gòu)，可客觀地分析原發(fā)隔活瓣長度、卵圓孔大小及原發(fā)隔與繼發(fā)隔是否完全融合。但多項研究報道顯示，在PFO診斷方面，上述檢查均不能直接反映導(dǎo)致患者癥狀的右向左分流的程度，若遇到有功能性瓣膜的患者時，可產(chǎn)生假陰性結(jié)果，因此特異性和敏感性均低于TEE，且價格昂貴，無法同時在Valsalva動作時檢測，不適合作為PFO的常規(guī)檢測方法，目前臨床已較少使用[16-17]。

2 卵圓孔未閉與隱源性卒中的關(guān)系

2.1 卵圓孔未閉與隱源性卒中的相關(guān)性 多項前瞻性研究表明，PFO與隱源性卒中的發(fā)病存在明顯的相關(guān)性[18-19]。Hardik Amin等[20]研究認(rèn)為PFO是隱源性卒中的重要危險因素。David M.Kent等[21]對12項隱源性卒中的研究進行Meta分析，結(jié)果表明，與同年齡段健康對照組相比，伴有PFO的青年患者卒中風(fēng)險增加了4倍，老年患者卒中風(fēng)險增加了2倍；低齡、傳統(tǒng)血管危險因素（高血壓、糖尿病、既往卒中或TIA病史、吸煙史等）的缺失與檢測出PFO相關(guān)，即年齡越小、傳統(tǒng)危險因素越少，缺血性卒中就越有可能由PFO引起。

2.2 卵圓孔未閉引起隱源性卒中的發(fā)病機制卵圓孔未閉引起隱源性卒中的發(fā)病機制主要包括以下幾個方面：①反常栓塞：當(dāng)右心房壓力高于左心房時（如Valsalva動作、咳嗽等），可通過未閉的卵圓孔出現(xiàn)RLS，若靜脈系統(tǒng)或心腔內(nèi)有血栓，血栓可經(jīng)未閉的卵圓孔從右心系統(tǒng)進入左心系統(tǒng)，導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，稱為反常栓塞。研究表明，反常栓塞是PFO導(dǎo)致隱源性卒中的主要發(fā)病機制，經(jīng)導(dǎo)管裝置封堵可降低復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險[8]（圖4）。②PFO管道血栓：PFO內(nèi)可形成像通道樣的結(jié)構(gòu)，由于血液在通道內(nèi)流速減慢甚至停滯，易導(dǎo)致原位血栓形成，運用TEE可在房間隔兩側(cè)看到漂浮的血栓，從而證明PFO是栓塞來源[22]。③房間隔瘤：血栓可在房間隔瘤樣膨出內(nèi)形成，直接造成栓塞[23]。④心律失常：研究發(fā)現(xiàn)，PFO患者如存在一過性房性心律失常（如陣發(fā)性心房顫動）的潛在危險，會進一步提高發(fā)生栓塞的風(fēng)險[24]。

圖3 對比增強TCD檢測卵圓孔未閉[15]

2.3 卵圓孔未閉相關(guān)隱源性卒中的影像學(xué)特征 研究表明，伴有PFO的隱源性卒中具有典型臨床放射學(xué)特征。Claire Boutet等[2]研究發(fā)現(xiàn)，與無PFO的隱源性卒中相比，PFO相關(guān)隱源性卒中患者影像上多為多血管分布區(qū)的多發(fā)散在直徑≤15 mm的小梗死，責(zé)任血管多為累及大腦后動脈的后循環(huán)血管。上述結(jié)論與Sookyung Ryoo等[25]研究結(jié)果一致。推測這與PFO的生理結(jié)構(gòu)有關(guān)，作為一個“過濾器”，只有比卵圓孔更小的栓子才能通過并引起卒中，因此影像上常表現(xiàn)為小梗死灶[26]；在右心壓力增高下，反常栓塞的栓子可隨血流進入多個血管系統(tǒng)，較少有栓子僅進入單支血管，因此常表現(xiàn)為多發(fā)散在病灶；核素顯像等技術(shù)顯示，在Valsalva動作誘發(fā)下后循環(huán)血流速度及血流量均顯著高于前循環(huán)，因此栓子通過未閉的卵圓孔進入后循環(huán)血管概率也明顯增加[26]（圖5）。

圖4 反常栓塞[8]

3 治療方法

3.1 藥物治療 對于PFO合并隱源性卒中患者，是選擇抗凝還是抗血小板聚集治療目前仍有很大爭議。多項臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果顯示，在降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中、TIA和死亡等終點事件發(fā)生上，抗凝與抗血小板治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組在復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生的時間及出血發(fā)生率方面沒有明顯不同[27-28]。David M.Kent等[29]對PFO合并卒中患者單純藥物治療的12項研究進行Meta分析，結(jié)果顯示，抗凝與抗血小板治療在預(yù)防主要復(fù)合終點或單獨卒中次要終點發(fā)生上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；亞組分析顯示，在反常性栓塞風(fēng)險評估量表中高評分組和低評分組，抗凝與抗血小板治療效果仍無顯著差異。因此，兩種方法療效比較尚不明確。綜合來看，由于抗血小板聚集藥物出血風(fēng)險相對抗凝藥物要低，可能更適用于大多數(shù)PFO合并隱源性卒中患者[30]。

圖5 卵圓孔未閉相關(guān)隱源性卒中DWI像[12]

3.2 經(jīng)皮PFO封堵術(shù) 經(jīng)皮PFO封堵術(shù)創(chuàng)傷小，可直接封閉卵圓孔，預(yù)防反常栓塞的發(fā)生，是有效治療PFO的方法之一，但其結(jié)果卻曾受到質(zhì)疑。早期的多項RCT結(jié)果表明，對于PFO合并隱源性卒中患者，經(jīng)皮PFO封堵術(shù)和單純藥物治療相比，在預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中方面并無優(yōu)勢[31-32]。但the New England Journal of Medicine于2017年發(fā)表了3項RCT[卵圓孔未閉封堵術(shù)或藥物治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy After Stroke，RSPECT）研究、卵圓孔未閉封堵術(shù)或抗凝治療 vs 抗血小板治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）研究、Gore?封堵器封堵卵圓孔未閉預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（GORE?Septal Occluder Device for Patent Foramen Ovale Closure in Stroke Patients，REDUCE）研究]結(jié)果均顯示，PFO封堵術(shù)對于預(yù)防PFO合并隱源性卒中患者卒中再發(fā)的療效明顯優(yōu)于藥物治療[33-35]。Yousif Ahmad等[36]研究顯示，PFO封堵術(shù)預(yù)防卒中的效果比藥物治療更佳，尤其PFO合并大的分流和房間隔瘤患者獲益更大，且不良事件、出血事件的發(fā)生率與藥物治療相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但PFO封堵術(shù)比藥物治療更容易發(fā)生短暫性心房顫動。

在預(yù)防PFO合并隱源性卒中患者卒中再發(fā)的問題上，PFO封堵術(shù)是否比單純藥物治療有優(yōu)勢，既往與近期RCT得出完全不同結(jié)論的原因，可能有以下幾個方面：①使用的封堵器裝置不同：既往使用的是STARFlex裝置，在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)該裝置更易出現(xiàn)封堵器血栓形成和新發(fā)心房顫動，這些不良事件在一定程度上會抵消封堵術(shù)帶來的獲益[18]。近期研究使用的均是被美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會推薦的Amplatzer封堵裝置。Stefan Stortecky等[18]對4項RCT進行Meta分析以明確不同封堵器裝置預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的有效性，結(jié)果顯示，Amplatzer裝置有效性為77.1%，而STARFlex裝置只有1.7%。②納入的人群不同：早期的研究納入了腔隙性腦梗死患者，而這類患者更多的是與高血壓有關(guān)并非心源性栓塞，行PFO封堵術(shù)獲益不大。近期的研究均排除了腔隙性腦梗死患者，納入的多數(shù)是PFO合并房間隔瘤或大的分流的高危PFO患者，這類患者行PFO封堵術(shù)獲益最大。③隨訪時間不同：早期的RSPECT（2013）試驗隨訪時間為2.6年，同樣的試驗，RSPECT（2017）將隨訪時間延長到了5.9年就得出了相反的結(jié)論，而且近期的RCT隨訪時間均在4～6年之間，明顯長于既往2～3年。

隱源性卒中患者多數(shù)伴有PFO，其發(fā)病機制主要是反常栓塞。臨床上可使用多種方法檢測PFO。對于PFO合并隱源性卒中的患者，推薦抗血小板聚集治療，部分患者可從抗凝藥物或PFO封堵術(shù)中獲益。PFO合并隱源性卒中患者的治療目前仍有較多問題等待解決，如新型抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥、PFO封堵術(shù)的療效對比等，未來需要進一步研究加以明確。

【點睛】本文從檢查方法、發(fā)病機制、影像及治療方面對卵圓孔未閉和隱源性卒中研究現(xiàn)狀展開介紹。