尋找卒中半暗帶的思想

張和

重慶陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的周振華教授邀請我參加陳康寧教授（圖1）主辦的西南神經(jīng)介入高峰會議并介紹卒中半暗帶的研究進展。我檢索了從1977年至今2000多篇相關(guān)文章，有些看了文摘，有些看了全文。我沒有關(guān)注NEJM這些年來發(fā)表的大量卒中臨床試驗，那些多是驗證性的文章，不是學(xué)術(shù)性的原創(chuàng)。我想尋找卒中半暗帶的思想。

從42年來的2000多篇文章中，我看到了卒中半暗帶的發(fā)現(xiàn)、半暗帶的轉(zhuǎn)化、半暗帶的生死、半暗帶的變遷，及半暗帶的現(xiàn)在。

都說韓信是“成敗一知己，生死兩婦人”。對于卒中后缺血半暗帶，則是“存亡一血流，去留兩扇窗”。韓信因結(jié)識蕭何為知己而后立功成名，又因蕭何誘其入宮而被害死，成與敗都因蕭何一人，因此人稱“成也蕭何，敗也蕭何”。韓信窮途末路時被漂母接濟而生存，在劉邦平定天下后被呂后謀殺，生與死源于兩位婦人。

圖1 周振華（左五）與陳康寧（左四）

對于卒中，腦血管堵塞后腦血流不暢或中斷，腦組織陷入黑暗的缺血陰影，缺糖少氧，能量不足，代謝紊亂，輕則待亡，重則立死。決定腦組織存亡的“勝負手”是殘余血流和側(cè)支循環(huán)，血流決定缺血腦組織的存亡。如果有殘存血流或側(cè)支循環(huán)，缺血的腦組織猶如有“一線天窗”，有生命之光，天空烏云密布，時明時暗，腦組織“望窗待救”。可以說腦組織的去與留決定于是否能夠維持住腦缺血區(qū)內(nèi)動脈和靜脈這進出腦組織的“兩扇窗”。

完全陷入缺血陰影的腦組織，動-靜脈已經(jīng)關(guān)閉，“窗戶”消失，沒有光線，一片黑影，腦組織將“窒息”而死。在半黑暗的腦組織區(qū)，光線如風(fēng)吹蠟燭，閃爍不定，仍有殘存血流或側(cè)支循環(huán)血流，“窗戶”尚未關(guān)閉，光明尚在，腦組織是去是留只在能否維持血流的一念之間?！按嫱鲆谎?，去留兩扇窗?！?/p>

歷史上最先使用“半暗帶（penumbra）”一詞在動物實驗中形容梗死核心區(qū)周圍環(huán)狀缺血腦組織的是4位學(xué)者：丹麥神經(jīng)外科醫(yī)師Jens Astrup，英國神經(jīng)外科醫(yī)師Lindsay Symon，英國生理學(xué)家Neil Branston和丹麥神經(jīng)外科醫(yī)師Niels Lassen（圖2）。

其中，Astrup是英國神經(jīng)外科專家Symon的學(xué)生，他的實驗思想和研究方向都來自Symon，Branston是Symon的下級，丹麥的腦血流研究專家Lassen估計主要參與了整理文章的結(jié)論和討論。

這是Astrup的第一篇文章，是一篇基礎(chǔ)動物實驗文章。4個作者用了4只狒狒，每只都有不同操作，因此平均每組一只狒狒。在大腦中動脈夾閉模型上，監(jiān)測了狒狒腦細胞外液的鉀離子和氫離子濃度，同時觀察腦感覺誘發(fā)電位、腦血流和血壓。文章的原始設(shè)想是腦缺血時細胞外鉀離子和酸度增高，影響腦的電活動。

文章中描述了兩只狒狒的實驗結(jié)果，當腦血流下降時，感覺誘發(fā)電位下降到消失，血流再通后或升高血壓后感覺誘發(fā)電位信號恢復(fù)。腦血流下降的同時鉀離子略升高，但與感覺誘發(fā)電位變化不相關(guān)。氫離子也隨腦血流變化，與感覺誘發(fā)電位部分相關(guān)。實驗結(jié)束放血處死動物時，腦感覺誘發(fā)電位消失，鉀離子濃度大幅上升，提示鉀離子釋放是個死后現(xiàn)象（圖3）。

文章的結(jié)果否定了作者的原始設(shè)想，腦缺血時感覺誘發(fā)電位的改變與鉀離子和氫離子無關(guān)。按照現(xiàn)在的標準，這篇文章最多算是個前期預(yù)試驗，根本不可能被發(fā)表。文章中沒有對照組、沒有隨機雙盲、沒有樣本量計算、沒有考慮年齡與性別、沒有機理、沒有治療、沒有組織學(xué)證明腦組織死亡等。但是，這篇文章卻改變了卒中的歷史進程。從這篇文章開始，人們開始理解卒中的病理生理，開始知道怎么診斷卒中，開始發(fā)現(xiàn)怎么治療卒中，卒中的定義開始從只能預(yù)防的慢性疾病向可以治療的急診疾病轉(zhuǎn)化。這篇4只動物的觀察研究成為卒中歷史上最重要的文章之一。

“日月之行，若出其中。星漢燦爛，若出其里”。（曹操《觀滄海》）

其實這開天辟地改變卒中歷史進程的原因卻是因為這篇文章犯的另一個“錯誤”：結(jié)論遠遠大于結(jié)果。

以4只動物做實驗，結(jié)合腦血流與感覺誘發(fā)電位，作者提出腦缺血半暗帶的概念，他們把腦組織分為：①正常血流區(qū)-感覺誘發(fā)電位正常；②半缺血區(qū)（oligemia）-感覺誘發(fā)電位波動于正常范圍；③腦缺血區(qū)-感覺誘發(fā)電位開始出現(xiàn)明顯異常；④腦缺血區(qū)-感覺誘發(fā)電位消失（放血處死后）；⑤腦缺血區(qū)-感覺誘發(fā)電位消失（鉀離子增高）（圖4）。

圖2 最先使用“半暗帶”定義的文章及其作者

圖3 試驗相關(guān)數(shù)據(jù)

圖4 細胞釋放鉀離子的缺血閾值

需注意的是，當時測量電極的位置是固定的，作者只是改變了一只狒狒的腦血流（再通），升高了另一只狒狒的血壓（間接增加了腦血流，估計增加了側(cè)支循環(huán)）。沒有做病理檢查，沒有人“看到”缺血區(qū)，結(jié)論主要源于正確的推測。

作者居然“推測”出一個新概念，借用了天文學(xué)的一個名詞——半暗帶，來描述部分缺血區(qū)，有點像“天方夜譚”。

日食時，太陽、月亮與地球成為一線，月亮遮著陽光，在地球上投射出一個圓形黑影叫“umbra”，黑影周圍的環(huán)形半黑影/半暗帶叫“penumbra”（圖5）。作者認為，腦缺血后死亡的腦組織區(qū)像是“umbra”，是核心死亡區(qū)（這只是推測，試驗結(jié)果沒有顯示一個圓形死亡區(qū)），死亡區(qū)外的環(huán)狀缺血腦組織因此被命名為“半暗帶”（再次提醒，實驗結(jié)果沒有顯示環(huán)形的缺血區(qū)）。其中上述腦缺血區(qū)因為在血流再通或升高血壓后腦感覺誘發(fā)電位可逆，被稱為半暗帶。最后，作者的結(jié)論為：腦缺血區(qū)血流下降，影響功能（正確），半缺血區(qū)血流下降，不影響功能（不完全正確）。

圖5 日食的半暗帶

Astrup文章中引用的第7篇參考文獻也描述了“半缺血”現(xiàn)象，在這篇1975年的文獻中，美國神經(jīng)外科醫(yī)師Lawrence Marshall（圖6）指出半缺血可引起腦電活動和神經(jīng)功能障礙。

想起小時候看的香港電影《三笑》，講的是明代江南四大才子之一的唐伯虎遇到侍女秋香，不惜賣身追求，結(jié)果得到秋香的三笑，令人記憶猶新。其中有句唱詞：“一笑二笑連三笑，唐伯虎的靈魂上九霄?！?/p>

如果可以用現(xiàn)在的科研標準來評價1977年Astrup的文章，錯誤百出中可見真金閃耀?！耙诲e二錯連三錯，半暗帶的概念成天條?！?/p>

歷史是無法預(yù)料的。1977年Astrup的文章只用了4只狒狒卻推測出半暗帶這個大結(jié)論，一舉改變了卒中研究的歷史。其實半暗帶的概念并不是完全來自Astrup的這篇文章，還有Symon前期的工作和其他研究者的貢獻。

圖6 Lawrence Marshall

首先，腦血流下降導(dǎo)致腦電活動消失是丹麥神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Gudrun Boysen（圖7A）和美國神經(jīng)外科專家Thoralf Sundt（圖7B）在1973年報道的，他們發(fā)現(xiàn)在做頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)時，壓迫頸動脈可造成腦電圖信號消失。其次，1974年Symon和Branston，1975年德國的卒中專家Wolf-Dieter Heiss（圖7C）在狒狒和貓身上重復(fù)了腦缺血導(dǎo)致感覺誘發(fā)電位消失的臨床發(fā)現(xiàn)。而且在1976年，Symon和Branston又發(fā)現(xiàn)恢復(fù)腦血流可以恢復(fù)腦感覺誘發(fā)電位（Astrup文章再次證明了這個概念），并延伸為治療卒中的概念。最后，瑞典神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Bengt Hindfelt（圖7D）在1976年明確地指出：“在梗死灶周圍有個水腫區(qū)，在局部缺氧、氧化和微循環(huán)條件的影響下，可逆性的介于生死之間。”

需要強調(diào)的是，半暗帶的理論源于上述的觀察，但是Symon做出了兩個貢獻：一是他命名了這個“環(huán)形”腦缺血區(qū)為半暗帶，命名就是創(chuàng)新。二是他量化了腦血流與腦感覺誘發(fā)電位信號的關(guān)系，大膽假設(shè)，“無中生有”，達到唐人王維的“江流天地外，山色有無中”這一境界。

1977年Astrup的文章，雖然按照現(xiàn)在的標準應(yīng)該被批得體無完膚，但卻一鳴驚人，改變了卒中的歷史。

應(yīng)該反思的是，文章真的需要做的很完美嗎？像八股文一樣破題、承題、起講、入題、起股、中股、后股、束股，嚴守古訓(xùn)，不能發(fā)揮？

我們真的需要一個像雞蛋里面挑骨頭的文章評審體系？文字好就是科學(xué)好？面面俱到就是信心？有機理才是貢獻？當一個人或一組人超越其他人提出一個新概念時，現(xiàn)在的文章評審是被超越的其他評審委員來決定這個新概念是否成立。落后決定先進？保守決定創(chuàng)新？

很多人大概看不懂也不相信1977年Astrup的基礎(chǔ)動物實驗文章，因此文章發(fā)表3年后仍無人引用。于是，Astrup、瑞典腦血流專家Bo K.Siesj?和Symon為了推動半暗帶理論，1981年在Stroke上發(fā)表了一篇編者按，題目是：Threshold in Cerebral Ischemia-The Ischemic Penumbra（圖8）。這是半暗帶的第二篇文章，后人常錯誤地引用這個編者按為半暗帶的第一篇文章。

圖7 Gudrun Boysen，Thoralf Sundt，Wolf-Dieter Heiss和Bengt Hindfelt

6年后，形勢開始好轉(zhuǎn)，1983年，Niels Lassen在Stroke上第一次報道了6例卒中患者有類似半暗帶的低灌注區(qū)。1986年，美國放射醫(yī)師William Kinkel在Seminars in Neurology上報道了第一例MRI顯示的慢性卒中患者蜂窩形的半暗帶影像。1988年，意大利神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Cesara Fieschi（圖9）在Journal of Cardiovascular Pharmacology上報道了39例卒中患者的腦血流，發(fā)現(xiàn)尼莫地平可改善半暗帶的血液供應(yīng)。

從無人引用到出現(xiàn)了幾篇來自專家級的低影響因子文章（Stroke當時影響因子約為1分），半暗帶的概念漸漸得到認可，開始嶄露頭角，生根發(fā)芽。

圖8 Bo K.Siesjo和Symon在Stroke上發(fā)表的文章：Threshold in Cerebral Ischemia-The Ischemic Penumbra

圖9 Cesar Fieschi

Astrup可能對學(xué)術(shù)或者卒中研究并不感興趣，畢業(yè)后做神經(jīng)外科醫(yī)師去了，一生只發(fā)表了10篇文章，而且多為合作者。大路朝天，各走半邊，你欲蛟龍出海，我愿隨遇而安。

半暗帶概念真正進入卒中領(lǐng)域是在1990年以后。

如果半暗帶只生存數(shù)小時，時間就是大腦，臨床需要修改收治患者的程序，專門針對半暗帶來更改臨床流程。如果患者幾個小時還收不進醫(yī)院，何談保護半暗帶？于是美國神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Patric Lyden（圖10A）1994年在Journal of Stroke and Cerebrovascular Disease上提出為治療半暗帶要超速甄別卒中患者進入臨床試驗。美國神經(jīng)內(nèi)科卒中專家，Stroke雜志主編Marc Fisher（圖10B）1995年在Baillieres Clinic Neurology上正確地指出每位患者的時間窗都不同，與側(cè)支循環(huán)、年齡和已有的代謝異常相關(guān)。另外，美國神經(jīng)外科醫(yī)師Roberto Heros（圖10C）1999年在Clinics Neurosurgery上呼吁神經(jīng)外科醫(yī)師需要更多機會通過手術(shù)和介入方法來治療腦血管病患者。

半暗帶的概念改變了診療的方式，卒中開始成為急診疾病。當然，世界上最成功針對半暗帶改變臨床結(jié)構(gòu)和診療流程的，是中國的王隴德（圖10D）教授和巢寶華教授（圖10E）。他們在2013年發(fā)動了卒中預(yù)防和治療的“國家戰(zhàn)爭”，從行政管理入手，改變了臨床理念，創(chuàng)造了針對卒中的新醫(yī)療思想。

半暗帶的學(xué)術(shù)研究也是從1990年開始的。1994年，德國神經(jīng)內(nèi)科卒中專家、腦血流代謝雜志主編Konstantin Hossmann（圖11A）在Ann Neurology上總結(jié)了半暗帶的研究進展，他指出半缺血區(qū)中有蛋白合成和基因變異，有細胞死亡，而核心梗死區(qū)隨時間而擴大。1996年，英國神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Jean-Claude Baron（圖11B）在Ann Neurology上討論了半暗帶對卒中預(yù)后的影響，他用PET/CT顯示了半暗帶“不死”的患者預(yù)后更好。1998年，英國放射醫(yī)師Risto Kauppinen（圖11C）與美國神經(jīng)科學(xué)家Richard Traystman在JCBFM上報道了使用MRI T2WI來觀察大鼠半暗帶的研究。1999年，美國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Gottfried Schlaug（圖11D）在Neurology上報道了用DWI和PWI來發(fā)現(xiàn)和定量患者半暗帶的方法。

圖10 Patric Lyden，Marc Fisher，Roberto Heros，王隴德和巢寶華

至此，半暗帶成為卒中研究的核心，專家級人物全體出場，半暗帶的機理、影像診斷和治療得到全面突破。

從1977年到1997年，半暗帶理論用了20年時間，換了一代研究者，完成臨床轉(zhuǎn)化。美國神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Justin Zivin推動阿替普酶進入臨床實踐，通過開通上游血管來挽救半暗帶。

2000年后，卒中的定義、病理生理、診斷和治療因為半暗帶理論都重新改寫了。同時人們開始面對半暗帶的生死問題，半暗帶能生存多久？半暗帶腦組織為什么死亡？為什么半缺血區(qū)腦組織不死亡？

雖然Symon（圖12，左一）和大多數(shù)學(xué)者認為半暗帶腦組織在數(shù)小時內(nèi)完全死亡，1995年英國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Martin Brown（圖12，左二）在Stroke上報道認為有患者在發(fā)病10 d后腦梗死區(qū)中仍然有神經(jīng)元生存。2001年，英國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Baron（圖12，左四）在Cerebrovascular Disease上報道在“半缺血區(qū)”有神經(jīng)元死亡。

2010年，美國神經(jīng)科學(xué)家Edwin Nemoto（圖12，左三）在Translational Stroke Research上報道大鼠卒中后21 d仍然存在半暗帶。2013年Baron在Neurobiology of Disease上也報道了大鼠半暗帶區(qū)腦細胞在卒中后28 d才完全死亡。2018年我的實驗室也在Translational Stroke Research上報道大鼠卒中3～7 d后開通上游血管仍然可以減少腦組織死亡。

可以說，半暗帶生死的核心不是時間，而是血流的條件。生與死是相對的也是相關(guān)的。

1977年Astrup的文章顯示死亡區(qū)釋放鉀離子，同時腦組織酸化（氫離子增加）。鉀離子可能造成半暗帶區(qū)細胞去極化，增加電活動，增加代謝，同時因為腦血流不足，能量產(chǎn)生不足，加重組織酸化，進一步加重代謝紊亂，導(dǎo)致半暗帶腦組織死亡。

此外，加拿大神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Antoine Hakim（圖12，右三）1998年在Neurology上提出半暗帶細胞可能死于“凋亡（apoptosis）”。因此，各種細胞死亡的通道和機理隨后都被引入卒中研究，然后擴大到炎癥、氧化反應(yīng)、基因及其他腦細胞等。

但是驗證這些機理的臨床試驗都失敗了。

圖11 Konstantin Hossmann，Jean-Claude Baron，Risto Kauppinen和Gottfried Schlaug

圖12 半暗帶機理研究的歷史進程

2005年，德國神經(jīng)科學(xué)家Rudolf Graf（圖12，右二）在Journal of Neuroscience上發(fā)文提到卒中后腦腫脹和高顱壓可以造成半暗帶腦組織死亡。隨后，在2008年有人報道去骨瓣減壓術(shù)可保護半暗帶。2005年，法國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師，Cerebrovascular Disease的創(chuàng)刊主編Julien Bogousslavky（圖12，右一）在Cerebrovascular Disease上強調(diào)了側(cè)支循環(huán)和殘余血流對半暗帶的重要性。

半暗帶研究又回到原點——腦血流。2000年后，半暗帶的概念又回到了1977年Astrup文章的核心思想：腦血流的概念。后來有多篇文章支持維護腦側(cè)支循環(huán)和殘余血流對半暗帶的保護作用。有人使用升高血壓促進側(cè)支循環(huán)來保護半暗帶，有人使用人造血紅蛋白增加血氧含量，有人應(yīng)用高壓氧或高濃度高流量氧來增加血氧濃度。這些研究的目標都是保護血流重新開通前的半暗帶，但結(jié)果不統(tǒng)一，并無定論。

阿替普酶的出現(xiàn)和取栓的成功隨后轉(zhuǎn)移了人們的注意力，卒中綠色通道的發(fā)展也更強調(diào)血流再通，人們更關(guān)注開通血管，而不是盡力維持和增加側(cè)支循環(huán)和殘存血流、增加血氧含量，保護溶栓和取栓之前的半暗帶。

早期開通堵塞的血管固然重要，積極保護血管開通前的半暗帶是否也重要？

半暗帶出現(xiàn)，像是天象異常，導(dǎo)致人心慌亂，顧此失彼，有如宋人姚勉的《日食罪言》所述：“兒童忽走報，日壁無全規(guī)。倉忙出仰視，如月初蛾眉?！?/p>

天象可亂，學(xué)者們的思想不能亂。

因為1977年Astrup的半暗帶概念來自腦血流，但是在過去測量腦血流并不容易，于是出現(xiàn)了各種定義半暗帶的版本，仁者見仁，智者見智。

1993年，美國卒中專家Pak Chan（圖13，左二）在Brain Research上提出只要能被藥物保護的就是半暗帶，像是“藥理半暗帶”的概念。2000年，美國神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Frank Sharp（圖13，左三）在JCBFM上提出“分子半暗帶（moleculer penumbra）”的學(xué)說。2006年，美國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Ramon Gonzalez（圖13，左四）在AJNR上提出“生理半暗帶（physiology penumbra）”，但是并沒有詳細地解釋。同年西班牙神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Jose Castillo（圖13，中）在Cerebrovascular Disease上提出“多種半暗帶（multiple penumbra）”，后來又擴展到了代謝、生化、診斷和治療半暗帶等多種概念。

2008年，美國卒中專家Eng Lo（圖13，右四）在Nature Medicine上提出“新半暗帶（new penumbra）”，強調(diào)半暗帶由死入生的轉(zhuǎn)變，如鳳凰浴火重生，像是“陰陽半暗帶”。

2009年，美國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Paul Vespa（圖13，右三）在Stroke上提出“代謝半暗帶（metabolic penumbra）”，強調(diào)代謝因素比缺血更重要。

2013年，加拿大神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Michael Hill（圖13，右一）在Can J Neurol Sci上提出用CTA和TCD建立“組織半暗帶/組織窗（tissue window）”。同年，法國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Denis Vivien（圖13，右二）在Stroke上提出“炎癥半暗帶（inflammation penumbra）”的理念。

圖13 半暗帶定義的演變

這些理論的核心是缺血不能完全代表半暗帶，其他因素也重要，甚至更重要。另外“時間窗（time-window）”和“時間就是大腦（time is brain）”的概念也受到了挑戰(zhàn)。

如唐人盧仝的《月蝕詩》所言“望日蝕月月光滅，朔月掩日日光缺”。各種理論、思想不同，此起彼伏，風(fēng)起云涌。

2018年，美國放射醫(yī)師William Yuh在Neuroimaging Clinics of North America上發(fā)文再次探討了Astrup的半暗帶理念。Yuh的觀點是患者預(yù)后主要取決于局部腦血流而不是時間窗。他發(fā)現(xiàn)局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）在35%以下的患者血管再通后更易造成腦出血，rCBF介于35%～55%的血管再通患者出現(xiàn)腦梗死，而rCBF在55%以上的患者再通后則好轉(zhuǎn)（圖14）。同年美國放射醫(yī)師Achala Vagal在Stroke上發(fā)文提出“側(cè)支循環(huán)鐘（collateral clock）”的概念，再次強調(diào)腦血流的重要性。

時間窗就是血流窗，有血流才有窗，腦血流仍然是半暗帶的最佳定義?！皶r間窗”強調(diào)時間，而“側(cè)支循環(huán)鐘”則強調(diào)要爭分奪秒地維護側(cè)支循環(huán)。更直接和精確，可一針見血，直搗黃龍。

至此，理論上治療卒中的戰(zhàn)略應(yīng)該分為血管開通前、開通和開通后的腦保護：

一是開通上游腦血管前，要維持甚至增加殘存腦血流和側(cè)支循環(huán)，保住“半開的窗戶”，增加血氧，留住腦組織的生命，數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年。

二是要盡快開通疏導(dǎo)上游腦血管，趕時間“打開窗戶”，重新恢復(fù)血流，恢復(fù)腦細胞的功能（圖15）。同時預(yù)防腦出血腫脹，預(yù)防腦梗死擴大。

三是開通后繼續(xù)維持腦循環(huán)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，促進神經(jīng)血管再生。

雖然理論上如果能維持局部腦血流，開通上游腦血管的時間（時間窗）長短不限。但是“夜長夢多”，其他影響血流的原因很多，隨時會有意外發(fā)生而中斷血流，所以早開通血管是上策。

血流重建，則甘露再降，大地滋潤，萬物回春。

如果可以“紙上談病”，保護半暗帶的手段應(yīng)該從救護車上開始，患者維持偏高的血壓，靜脈輸入血紅蛋白，同時吸高濃度高流量的氧，全力保護殘存血流和側(cè)支循環(huán)，增加腦組織的氧含量，等待上游血管盡快再通。

這純屬“紙上談病”，當然“紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行（宋人陸游《冬夜讀書示子聿》）”。

半暗帶從時間窗到生理窗到組織窗，是一個循環(huán)，從集體化到個體化診療，然后又回到新的集體化標準。沒有時間窗-集體化，我們就不可能把半暗帶的理論推入臨床，就不會有綠色通道，就不會有今天的卒中治療。但是很多患者的半暗帶并未在幾小時內(nèi)死去，不應(yīng)該放棄這些患者——個體化。

歷史是螺旋上升前進的，每一個概念都有時代的烙印。

在半暗帶的臨床研究上，影像和治療持續(xù)進展，證明了半暗帶的存在。但是焦點集中在血管開通和開通之后。開通前半暗帶的保護，是否也值得考慮？晚通后為什么有些患者能夠恢復(fù)腦血流甚至恢復(fù)神經(jīng)功能？

圖14 William Yuh論文內(nèi)容

在半暗帶的基礎(chǔ)研究上，我們?nèi)匀恍枰鉀Q為什么半暗帶腦組織會快速或慢速死亡，半缺血區(qū)腦組織為什么不死亡？是否應(yīng)該像2012年Hossmann在JCBFM上呼吁的放棄使用短暫性腦缺血動物模型？臨床上已經(jīng)證明6～24 h內(nèi)血管再通，腦梗死可逆，患者癥狀好轉(zhuǎn)，再去研究大鼠腦血管閉塞后2 h早通，是否還有臨床意義？

圖15 生理半暗帶

圖16 劉旭光與Symon和Branston在Stroke報道的新卒中模型——狒狒的大腦前動脈缺血模型

最后想提一下，Astrup回丹麥做神經(jīng)外科醫(yī)師之后，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科的劉旭光醫(yī)師去了Symon實驗室，與Symon和Branston一起工作，并在1992年與Symon和Branston一起在Stroke上報道了一個新的卒中模型，狒狒的大腦前動脈缺血模型（圖16）。該研究使用了9只狒狒，用Scoville動脈夾夾閉大腦前動脈，同時測量腦血流。術(shù)后狒狒出現(xiàn)雙側(cè)大腦前動脈支配區(qū)和胼胝體缺血。劉旭光醫(yī)師描述了“大腦前與大腦中動脈交界區(qū)是半暗帶”。

2000年劉旭光來美國開會，并來我家做客，我們在密西西比州首府杰克遜（Jackson）一起參加酒會。劉旭光是一個樂觀可親又才華橫溢的人，可惜因白血病英年早逝。在此借宋代秦觀的《江城子》悼念劉旭光：

“西城楊柳弄春柔，動離憂，淚難收。猶記多情，曾為系歸舟”。

北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的卒中研究新星王伊龍教授（圖17）形象地評論道“臨床上，開通血管有效與否，醫(yī)師面對3種情形：一是雪上加霜，此類型患者往往血管閉塞快、乏代償、梗死大，基本上開通血管等于出血或再灌注損傷。二是雪中送炭，此類患者閉塞快、有代償、梗死小，半暗帶大，開通必須及時，生死一線間。三是錦上添花，此類患者往往狹窄后閉塞、有代償、梗死小、半暗帶大，開通時間窗長?！?/p>

開通血管對醫(yī)師和患者都是考驗。

“不是雪中須送炭，聊裝風(fēng)景要詩來（宋范成大《大雪送炭與芥隱》）”。

圖17 王伊龍教授

王教授指出組織半暗帶的生死除了與開通時機有關(guān)，在臨床上還與下列因素有關(guān)，應(yīng)該有一站式快捷的評估。

王教授列舉了6個重點需要關(guān)注的因素，包括血管閉塞的部位和速度；上游血管管壁的易損狀態(tài)；側(cè)支代償；組織的缺血血氧耐受；靜脈回流；全身情況（有無高熱、高血糖、高血壓、呼吸道阻塞、腦小血管病等）。

蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院卒中中心主任方琪教授（圖18）認為準確評估和篩選可獲益的患者是前提，挽救“足夠體積”的腦組織是目標，“足夠體積”的腦組織就是我們現(xiàn)在定義的“缺血半暗帶”。

方教授認為，“時間窗”具有其特定的歷史背景，源于當時較為低端的影像學(xué)評估手段，盲目地爭分奪秒，優(yōu)點是快速開通血管使部分患者獲益，缺點是“一刀切”，如果沒有可以挽救的缺血半暗帶，血管開通不僅無益還增加腦出血和腦水腫的風(fēng)險。

影像學(xué)的進展對半暗帶的評價更精確了，時間窗不明確或者超過時間窗，如果有可挽救的“缺血半暗帶-組織窗”，血管開通仍然可使患者獲益，包括醒后卒中的患者。

圖18 方琪教授

方教授說，挽救“足夠體積”的半暗帶怎么去定義？“足夠體積”有沒有一個量化的指標？它的閾值是多少？目前尚沒有一把足夠好用的影像學(xué)“尺子”能夠精準地勾畫出缺血半暗帶的范圍，能確定缺血半暗帶與梗死核心的開通獲益比例，另外缺血半暗帶腦組織梗死速度與梗死血管的分布、側(cè)支的存在、上游血管的狹窄程度、血管壁的易損情況有關(guān)，都是我們面臨的挑戰(zhàn)。

追尋夢想，我們永遠在路上。

從時間窗（圖19）開始，我們欣賞了各種“窗”，如十里畫廊，我們在前進的路上。

圖19 挽救半暗帶的時間窗

送給研究半暗帶的學(xué)者們一首毛澤東1935年寫的《念奴嬌·昆侖》：

“橫空出世，莽昆侖，閱盡人間春色。飛起玉龍三百萬，攪得周天寒徹。夏日消溶，江河橫溢，人或為魚鱉。千秋功罪，誰人曾與評說？

而今我謂昆侖：不要這高，不要這多雪。安得倚天抽寶劍，把汝裁為三截？一截遺歐，一截贈美，一截還東國。太平世界，環(huán)球同此涼熱?！?/p>