重視急性腦梗死后缺血半暗帶的臨床評估和治療

曾進勝 于生元 謝鵬

半暗帶（penumbra）原為物理學(xué)名稱，指天體本影周圍有部分光通過的影區(qū)，也就是黑暗與光明之間的半影，如日偏食期間的半影等。缺血半暗帶-ischemic penumbra在早期醫(yī)學(xué)文獻中，也翻譯成缺血半影帶或半影區(qū)，用于描述梗死灶周圍因缺血性損傷而發(fā)生功能異常但尚未死亡的組織，恢復(fù)血流后這部分組織結(jié)構(gòu)和功能都可以恢復(fù)正常。由于腦血液循環(huán)的高度特殊性和神經(jīng)細胞對缺血的極端不耐受性，這種現(xiàn)象主要在腦梗死時尤受關(guān)注，一般所謂的缺血半暗帶幾乎都特指腦缺血半暗帶。

缺血半暗帶概念從提出至今，一直在不斷完善中。最早可追溯到上世紀(jì)70年代，英國研究人員在狒狒一側(cè)大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion,MCAO）實驗中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦血流（cerebral blood flow，CBF） 由正常的 40～50 mL/（min·100g）減少至 6～20 mL/（min·100g）時， 腦電活動雖受損，但CBF改善后電活動可恢復(fù)正常[1-2]，為此，ASTRUP等[3]于1981年正式提出實驗研究領(lǐng)域的“缺血半暗帶”概念。隨后研究還發(fā)現(xiàn)，這部分腦組織能否恢復(fù)正常，不僅與CBF有關(guān)，還受缺血持續(xù)時間影響[4]。臨床上利用正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography,PET）技術(shù)也發(fā)現(xiàn)，腦動脈閉塞的患者腦組織，有類似的缺血損傷隨后又能恢復(fù)的現(xiàn)象，從而提出了與實驗研究發(fā)現(xiàn)的缺血半暗帶對等的“低血流灌注（misery-perfusion）”臨床概念[5]，并強調(diào)把盡量延長缺血半暗帶存活時間，挽救缺血腦組織作為腦梗死的臨床治療策略[6-7]。但長期以來，以保護缺血半暗帶為目的的治療策略，多數(shù)只在嚙齒類動物腦缺血模型中得到陽性結(jié)果，延伸到臨床研究時均以失敗而告終[8]。隨后十余年中，缺血半暗帶的臨床研究和意義一直處于相對沉寂狀態(tài)。直至1995年，美國國立神經(jīng)病與卒中研究院（the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS） 將阿替普酶靜脈溶栓用于治療發(fā)病3 h內(nèi)的腦梗死，發(fā)現(xiàn)3個月時每100例患者臨床良好結(jié)局比對照組凈獲益多29例[9]。證明腦梗死發(fā)病3 h內(nèi)行阿替普酶靜脈溶栓安全有效，明確時間窗內(nèi)血管再通治療才是挽救缺血半暗帶的主要手段。但是嚴(yán)格的時間窗限制，影響靜脈溶栓的臨床應(yīng)用，擴大時間窗的探討就成為了靜脈溶栓治療研究的熱點。同時，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，促進了臨床評估缺血半暗帶的研究探索。特別是自2015年后，發(fā)病6 h內(nèi)血管內(nèi)治療前循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死取得明確療效[10]，擴大血管內(nèi)治療的時間窗探討也成為研究焦點。各種影像技術(shù)顯示的“不匹配（mismatch）”和臨床表現(xiàn)與影像學(xué)的“不匹配”[11-13]，為缺血半暗帶的臨床評估提供了可能，直接指導(dǎo)了超時間窗或發(fā)病時間不明患者的血管再通治療，更催生了“組織窗”的概念。

目前，比較一致認可的缺血半暗帶定義是指與腦梗死核心相同血管供血區(qū)內(nèi)梗死灶周圍的血流低灌注區(qū)，該區(qū)域神經(jīng)細胞因缺血發(fā)生生理生化異常并導(dǎo)致功能障礙，但尚未死亡，及時改善低灌注可恢復(fù)正常，否則可惡化進展為梗死灶而加重腦損害[14-15]。雖然目前尚缺乏單純憑臨床癥狀或體征變化預(yù)判缺血半暗帶的確切依據(jù)，但腦梗死后急性期神經(jīng)功能缺失程度和發(fā)病時間可能有一定預(yù)測價值。對發(fā)病早期神經(jīng)功能缺失較輕，但隨后有病情進展[16]，或神經(jīng)功能缺失嚴(yán)重而影像學(xué)顯示的梗死灶較小[17]的患者，均應(yīng)警惕缺血半暗帶的存在。臨床上采用CT或MRI技術(shù)顯示的缺血半暗帶與起源于病理生理學(xué)研究的缺血半暗帶不完全等同。PET顯示的腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen,CMRO2）和 CBF之間的差異應(yīng)為評估缺血半暗帶的金標(biāo)準(zhǔn)，但PET設(shè)備普及率低，成像成本較高，檢查耗時長，在急診狀態(tài)下可操作性差，并不能在臨床上滿足快速精準(zhǔn)評估缺血半暗帶的廣大需求。而基于CT或MRI等影像學(xué)技術(shù)的缺血灌注/梗死核心 “不匹配”已經(jīng)成為評估缺血半暗帶簡單而快速的方法[11,13]，并能指導(dǎo)臨床救治。新近開發(fā)的各種人工智能輔助分析軟件，能使臨床醫(yī)師快速閱讀影像資料，并精準(zhǔn)識別急性大動脈閉塞，早期準(zhǔn)確計算梗死核心和缺血半暗帶體積，比傳統(tǒng)肉眼判定CBF/CBV和CBF/DWI“不匹配”更快速和準(zhǔn)確，值得在我國各卒中中心推廣使用。未來如能將缺血區(qū)神經(jīng)組織蛋白合成受抑制而三磷酸腺苷生成不受影響的代謝改變[18]，用于臨床確定缺血半暗帶，可能將更精準(zhǔn)指導(dǎo)急性腦梗死的臨床評估和治療。

急性腦梗死后，延長缺血半暗帶的存活時間，使其盡快恢復(fù)正常是臨床治療的焦點。已經(jīng)明確有效的缺血半暗帶治療措施主要是時間窗內(nèi)采用靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓技術(shù)，使閉塞血管再通并恢復(fù)有效血流灌注。調(diào)控血壓和血糖，控制腦梗死后出現(xiàn)的各種異常生理生化指標(biāo)，對延長半暗帶存活時間也可能有利。增加缺血半暗帶氧供或減少耗氧的臨床研究表明，此類措施并不能獲得明確療效[19-20]。雖然經(jīng)過大量動物實驗和臨床研究探索和驗證，國際上依然未最后明確改善側(cè)支循環(huán)和使用神經(jīng)細胞保護性藥物對缺血半暗帶的臨床治療作用[21-22]，但近年來我國學(xué)者在這些領(lǐng)域做了開創(chuàng)性的探討，并取得了有意義的研究結(jié)果[23-24]，值得進一步深入研究。