貝前列素鈉聯(lián)合依帕司他片治療老年糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者的臨床研究

陸偉霞

【摘要】 目的：探討貝前列素鈉聯(lián)合依帕司他片治療老年糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的效果。方法：篩選2016年5月-2017年5月在筆者所在醫(yī)院就診的DPN患者共88例作為研究對(duì)象。采取隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組44例。兩組均采取常規(guī)干預(yù)措施。對(duì)照組口服貝前列素鈉片（40 μg/次，3次/d）。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服依帕司他片（1片/次，3次/d）。連續(xù)治療4周后，比較兩組血糖水平、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)病變主觀感覺(jué)癥狀問(wèn)卷評(píng)分（TSS）、多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（TCSS）評(píng)分及安全性指標(biāo)。結(jié)果：治療4周后，觀察組患者糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、空腹血糖水平及TSS、TCSS評(píng)分均低于對(duì)照組，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組2例患者發(fā)生輕度肝腎功能異常，兩組患者血尿常規(guī)、血壓、心率、心電圖未見(jiàn)異常變化。

結(jié)論：貝前列素鈉聯(lián)合依帕司他片治療老年DPN可顯著改善患者的血糖水平和神經(jīng)癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且安全性好。

【關(guān)鍵詞】 貝前列素鈉; 依帕司他片; 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變; 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.13.002 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）13-000-03

Clinical Study of Berprost Sodium Combined with Ipasadar Tablets in the Treatment of Senile Diabetic Peripheral Neuropathy/LU Weixia.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（13）：-6

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy of Berprost Sodium combined with Ipasadar Tablets in the treatment of senile diabetic peripheral neuropathy（DPN）.Method：Eighty-eight DPN patients were selected from May 2016 to May 2017 in our hospital and randomly divided into observation group and control group，with 44 patients in each group.Both groups received therapy routine diabetes treatment.Patients in the control group were orally given with Berprost Sodium（40 μg/time and tid）.On basis of the control group，patients in the observation group were given with Ipasadar Tablets（1 tablet/time and tid）.After 4 weeks treatment，blood glucose level，nerve conduction speed，subjective sensory symptoms questionnaire（TSS） for neuropathy，Toronto clinical scoring system（TCSS），and the safety indicators were compared between the two groups.Result：After 4 weeks treatment，levels of glycosylated hemoglobin，2 h postprandial blood glucose，fasting blood glucose and scores of TSS and TCSS were lower，while sensory nerve conduction velocity and motor nerve conduction velocity of median nerve and nervus peroneus communis were higher than those of the control group，and the differences were statistically significant（P<0.01）.Two patients in the observation group had mild hepatic and renal dysfunction，and there were no abnormal changes in hematuria routine，blood pressure，heart rate，and electrocardiogram in the two groups.Conclusion：Berprost Sodium combined with Ipasadar Tablets in the treatment of senile DPN can significantly improve blood sugar level and the neurological symptoms，increase the nerve conduction speed，and is good safety.

【Key words】 Berprost Sodium; Ipasadar Tablets; Diabetic peripheral neuropathy; Safety

First-authors address：Guangdong Jiangnan Hospital，Guangzhou 510300，China

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，是由長(zhǎng)期高血糖引起代謝和微血管病變所致的神經(jīng)病變，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率高達(dá)80%～100%[1]。DPN發(fā)病后如得不到及時(shí)治療，可累及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)，出現(xiàn)四肢對(duì)稱(chēng)性復(fù)發(fā)性神經(jīng)病變，表現(xiàn)為冷熱覺(jué)減退、皮膚麻木感、針刺樣疼痛等典型癥狀，甚至可產(chǎn)生肌肉萎縮[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于DPN 尚無(wú)根治性治療藥物，主要治療方法控制血糖、鎮(zhèn)痛、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療，但總體療效欠佳，目前臨床推薦使用多種藥物聯(lián)合干預(yù)DPN，從多層次、多靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)[3-4]。貝前列素鈉是前列環(huán)素衍生物，其治療老年DPN效果明顯，安全性良好，且能有效改善患者的血管內(nèi)皮功能[5]。研究表明，依帕司他片是一種有效的醛糖還原酶抑制劑，可顯著改善DPN患者的神經(jīng)癥狀體征，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且具有良好的安全性和耐受性[6]。本研究采取貝前列素鈉聯(lián)合依帕司他片用于老年DPN患者，在改善患者的血糖水平、神經(jīng)癥狀和傳導(dǎo)速度方面取得滿(mǎn)意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2016年5月-2017年5月在筆者所在醫(yī)院就診的DPN患者共88例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》標(biāo)準(zhǔn)[7];DPN診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組制定的《糖尿病周?chē)窠?jīng)病診斷和治療共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)[8];年齡30～70歲，性別不限;入組前1個(gè)月未給予藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心腦血管、肝、肺、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病;精神病患者;伴惡性腫瘤、甲狀腺疾病;合并糖尿病其他嚴(yán)重并發(fā)癥;感染、化學(xué)物質(zhì)損害、金屬中毒等非糖尿病所致神經(jīng)病變;慢性酒精中毒病史者。兩組患者治療期間未見(jiàn)脫落病例。采取隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組44例。對(duì)照組：男26例，女18例;年齡60～68歲，平均（65.76±8.33）歲;糖尿病病程7～16年，平均（12.17±2.58）年;周?chē)窠?jīng)病變3～7年，平均（5.29±0.71）年。觀察組：男28例，女16例;年齡61～70歲，平均（65.03±8.05）歲;糖尿病病程8～15年，平均（11.98±2.83）年;周?chē)窠?jīng)病變3.5～7.5年，平均（5.57±0.75）年。兩組患者以上臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意?；颊咦栽附邮鼙局委煼桨福⑴c患者簽署知情協(xié)議書(shū)。

1.2 治療方法

基礎(chǔ)治療：參照文獻(xiàn)[8]采取常規(guī)干預(yù)措施，包括口服降糖藥或使用胰島素控制血糖、飲食管理、糖尿病知識(shí)教育等。對(duì)照組給予貝前列素鈉片（北京泰德制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083589），飯后口服，40 μg/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依帕司他片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040012），飯前口服，1片/次，3次/d。療程：兩組連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療前及治療4周后對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定和檢測(cè)。（1）血糖水平：采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定所有患者的糖化血紅蛋白（HbA1c），采取血糖檢測(cè)儀測(cè)定所有患者空腹血糖（FBG），并于進(jìn)食后2 h采用大型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量餐后2 h血糖（2 h PG）。（2）神經(jīng)傳導(dǎo)速度：采用肌電圖儀測(cè)量所有患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）（正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)）。（3）神經(jīng)病變主觀感覺(jué)癥狀問(wèn)卷評(píng)分（TSS）：評(píng)價(jià)所有患者的感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（燒灼感、麻木、刺痛等），根據(jù)發(fā)生頻率（偶爾、經(jīng)常、持續(xù)）和嚴(yán)重程度（無(wú)、輕度、中度、重度）評(píng)分，患者得分越高說(shuō)明病情越重[9]。（4）多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（TCSS）評(píng)分：對(duì)所有患者的感覺(jué)功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射進(jìn)行評(píng)分，DPN陰性：TCSS評(píng)分為0～5分;輕度DPN：TCSS評(píng)分為6～8分;中度DPN：TCSS評(píng)分為9～11分;重度DPN：TCSS評(píng)分為12～19分[10]。（5）兩組安全性評(píng)價(jià)：監(jiān)測(cè)患者療程中血尿常規(guī)、血壓、心率、肝腎功能、心電圖，記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采取SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖水平變化比較

治療4周后，兩組患者HbA1c、FBG、2 h PG水平均降低（P<0.01），且觀察組患者HbA1c、FBG、2 h PG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表1。

2.2 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療4周后，兩組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均增加，且觀察組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表2。

2.3 兩組TSS和TCSS評(píng)分比較

治療4周后，兩組患者TSS和TCSS評(píng)分均明顯降低（P<0.01），且觀察組患者TSS和TCSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表3。

2.4 兩組安全性分析

觀察組2例患者發(fā)生輕度肝腎功能異常，兩組患者血尿常規(guī)、血壓、心率、心電圖未見(jiàn)異常變化。

3 討論

目前DPN確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，國(guó)內(nèi)外學(xué)者達(dá)成的共識(shí)為高血糖所產(chǎn)生的代謝紊亂、血管內(nèi)皮障礙、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等是該病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。高血糖、血脂的長(zhǎng)期代謝異常，可引起營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的小動(dòng)脈內(nèi)膜、血管基底膜增厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，管壁內(nèi)脂肪、多糖類(lèi)及血小板凝聚沉積等，使管腔狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致肢體神經(jīng)缺血、缺氧;高糖狀態(tài)也能夠激活多元醇途徑、蛋白激酶C、糖基化終末產(chǎn)物形成、自由基生成增多等，增強(qiáng)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)及使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏，最終引起神經(jīng)損傷[11-13]。

貝前列素鈉是前列環(huán)素類(lèi)似物，是一種作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板抑制劑，可通過(guò)血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素（PGI2）受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度增加，抑制Ca2+流入、血栓素A2合成，達(dá)到抗血小板和擴(kuò)張血管的效果，改善微循環(huán);貝前列素鈉也能降低外周小血管阻力，擴(kuò)張外周神經(jīng)的血管，提高了紅細(xì)胞攜氧、變形能力，改善對(duì)缺血神經(jīng)的供氧;通過(guò)改善血管神經(jīng)組織的微循環(huán)，對(duì)髓鞘形成和軸突再生有促進(jìn)作用，以修復(fù)受損神經(jīng)[14-15]。依帕司他是醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)抑制醛糖還原酶將葡萄糖代謝成山梨醇，降低山梨醇和果糖蓄積在周?chē)窠?jīng)中，以增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度;依帕司他也能抑制蛋白激酶C信號(hào)通路，增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮形成，抑制高糖介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附及內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)，達(dá)到改善神經(jīng)血管功能的作用[6，16]。

既往文獻(xiàn)報(bào)道貝前列素鈉、依帕司他治療DPN均有一定療效，但單獨(dú)使用上述兩種藥物，其總體效果欠理想[17-18]。雖然貝前列素鈉、依帕司他片治療DPN藥理機(jī)制不相同，但聯(lián)合應(yīng)用兩藥的效果及安全性報(bào)道少見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組患者HbA1c、FBG、2 h PG水平及TSS和TCSS評(píng)分低于對(duì)照組，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV和SNCV高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明貝前列素鈉聯(lián)合依帕司他片有助于改善老年DPN患者的血糖水平、神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)病變;本研究也發(fā)現(xiàn)觀察組2例患者發(fā)生輕度肝腎功能異常，兩組患者的血尿常規(guī)、血壓、心率、心電圖未見(jiàn)異常變化，提示貝前列素鈉聯(lián)合依帕司他片治療老年DPN具有良好的安全性。

綜上所述，貝前列素鈉聯(lián)合依帕司他片治療老年DPN可顯著改善患者的血糖水平和神經(jīng)癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且安全性好。

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