坤泰膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉 英，馬紅霞，俞楚儀

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011；

2.廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120；

3.廣州醫(yī)科大學(xué)，廣東 廣州 510000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是常見的婦科生殖內(nèi)分泌疾病。在臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，常伴有胰島素抵抗和肥胖［1］359。育齡期女性PCOS發(fā)病率為5%～10%［2-3］，占不孕患者的30%～40%，占無排卵性不孕的75%［4-5］。該病病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳及環(huán)境有關(guān)［1］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，多囊卵巢綜合征以腎虛為本，血瘀、痰阻為標(biāo)，屬虛實(shí)夾雜之證［6］。坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓組成，具有滋陰清熱、安神除煩功效，能夠改善卵巢功能，促進(jìn)排卵，臨床上常用于治療多囊卵巢綜合征所致不孕。因此，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)擬通過循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)坤泰膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕的療效做出評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 中文檢索詞：坤泰膠囊、多囊卵巢、多囊卵巢綜合征、不孕、隨機(jī)對(duì)照。英文檢索詞：kuntai capsul、polycystic ovarian、polycystic ovarian syndrome、PCOS、infertility、RCT。檢索電子數(shù)據(jù)庫：Pubmed、MEDLINE（ovid）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫。最后檢索時(shí)間為2018年12月10日。在研試驗(yàn)檢索：中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非PCOS導(dǎo)致的不孕；②綜述、個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討、動(dòng)物試驗(yàn)研究、相關(guān)文摘；③重復(fù)的報(bào)道文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由2位評(píng)價(jià)者背對(duì)背獨(dú)立進(jìn)行，瀏覽文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的則閱讀全文，文獻(xiàn)是否納入，由兩名評(píng)價(jià)者共同決定。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名評(píng)價(jià)者根據(jù)Cochrane Handbook對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如有爭議則與第3位研究人員討論。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，如存在異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行矯正或進(jìn)行亞組分析；反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本情況 共檢索到文獻(xiàn)131篇，均為中文，無英文文獻(xiàn)。通過閱讀摘要、全文，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，去除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)113篇，重復(fù)文獻(xiàn)6篇，共納入11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［7-17］，1 128例患者納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 本次納入的11項(xiàng)研究質(zhì)量均較低，僅6項(xiàng)研究提及隨機(jī)方法的產(chǎn)生，所有研究均未提及分配隱藏、盲法、是否報(bào)道所有結(jié)果、有無選擇性報(bào)道等。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)，詳見表2、圖1。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 納入研究質(zhì)量偏倚評(píng)價(jià)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 妊娠率 ①坤泰膠囊+克羅米芬組與克羅米芬組比較：納入2項(xiàng)研究［9-10］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.36，I2=0%），可進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊聯(lián)合克羅米芬組妊娠率高于單用克羅米芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.68，Z=2.70，P=0.007］。見圖2。

在UAV+RFID技術(shù)中，UAV路徑規(guī)劃問題是關(guān)鍵性技術(shù)，合理規(guī)劃路徑能夠使UAV在庫存信息采集過程中有效規(guī)避障礙物，采集到在制品數(shù)據(jù)信息，且得到一條最優(yōu)化的盤點(diǎn)路徑。

圖2 坤泰膠囊+克羅米芬組與克羅米芬組妊娠率比較

②坤泰膠囊+克羅米芬+HCG組與克羅米芬+HCG組比較：納入1項(xiàng)研究［11］，1項(xiàng)研究無法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊+克羅米芬+HCG組妊娠率高于克羅米芬+HCG組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.50，Z=1.42，P=0.16）。見圖3。

圖3 坤泰膠囊+克羅米芬+HCG組與克羅米芬+HCG組妊娠率比較

③坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組與炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組比較：納入2項(xiàng)研究［7-8］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.39，I2=0%），可進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組妊娠率高于炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.50，Z=2.40，P=0.02）。見圖4。

圖4 坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組與炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組妊娠率比較

④坤泰膠囊+來曲唑組與來曲唑組比較：納入3項(xiàng)研究［15-17］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），可進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊+來曲唑組妊娠率高于單用來曲唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.15，Z=3.98，P＜ 0.0001）。見圖5。

圖5 坤泰膠囊+來曲唑組與來曲唑組妊娠率比較

⑤坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組與炔雌醇環(huán)丙孕酮片組比較：納入3項(xiàng)研究［12-14］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在明顯異質(zhì)性（P=0.05，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組妊娠率高于單用炔雌醇環(huán)丙孕酮片組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.83，Z=1.89，P=0.06）。見圖6。

圖6 坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組與炔雌醇環(huán)丙孕酮片組妊娠率比較

⑥坤泰膠囊聯(lián)合用藥組與對(duì)照組妊娠率比較：納入11項(xiàng)研究［7-17］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.37，I2=8%），可進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊聯(lián)合用藥組妊娠率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.71，Z=6.57，P＜0.00001）。見圖7。

圖7 兩組妊娠率比較Meta分析

2.3.2 排卵率 ①坤泰膠囊+克羅米芬組與克羅米芬組比較：納入2項(xiàng)研究［9-10］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在明顯異質(zhì)性（P=0.03，I2=78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊聯(lián)合克羅米芬組排卵率高于單用克羅米芬組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.28，Z=1.59，P=0.11）。見圖 8。

圖8 坤泰膠囊+克羅米芬組與組克羅米芬組排卵率比較

②坤泰膠囊+克羅米芬+HCG組與克羅米芬+HCG組比較：納入1項(xiàng)研究［11］，1項(xiàng)研究無法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊+克羅米芬+HCG組排卵率高于單用克羅米芬+HCG組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.17，Z=1.28，P=0.20）。見圖9。

圖9 坤泰膠囊+克羅米芬+HCG組與克羅米芬+HCG組排卵率比較

③坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組與炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組比較：納入2項(xiàng)研究［7-8］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），可進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組排卵率高于炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.42，Z=3.11，P=0.002）。見圖10。

圖10 坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組與炔雌醇環(huán)丙孕酮片+克羅米芬+HMG組排卵率比較

④坤泰膠囊+來曲唑組與來曲唑組比較：納入1項(xiàng)研究［16］，1項(xiàng)研究無法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊聯(lián)合來曲唑組排卵率高于單用來曲唑組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.31，Z=2.35，P=0.02）。見圖11。

圖11 坤泰膠囊+來曲唑組與來曲唑組排卵率比較

⑤坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組與炔雌醇環(huán)丙孕酮片組比較：納入2項(xiàng)研究［13-14］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.32，I2=0%），可進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片組排卵率高于單用炔雌醇環(huán)丙孕酮片組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.44，Z=4.04，P＜0.0001）。見圖12。

圖12 坤泰膠囊+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組與炔雌醇環(huán)丙孕酮片組排卵率比較

⑥坤泰膠囊聯(lián)合用藥組與對(duì)照組比較：納入8項(xiàng)研究［7-11，13-14，16］，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.36，I2=9%），可進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示坤泰膠囊聯(lián)合聯(lián)合用藥組排卵率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.34，Z=6.63，P＜0.00001）。見圖13。

圖13 兩組排卵率比較Meta分析

3 討論

3.1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析的結(jié)果 系統(tǒng)評(píng)價(jià)坤泰膠囊聯(lián)合克羅米芬或來曲唑或炔雌醇環(huán)丙孕酮片或HCG或HMG能否提高多囊卵巢綜合征不孕患者的妊娠率、排卵率，在納入的11項(xiàng)研究中，坤泰膠囊聯(lián)合用藥均能提高妊娠率、排卵率，但其中4亞組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入研究樣本量較小有關(guān)。坤泰膠囊出自《傷寒論》，由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓六味藥組成，方中熟地黃為君，補(bǔ)腎活血、填精益髓；黃連、白芍為臣，起到柔肝止痙、清熱燥濕的作用；阿膠、熟地黃協(xié)同作用，起到滋陰補(bǔ)血之效；茯苓利水滲濕、健脾寧心，黃芩泄熱燥濕、寧心安神，共為佐藥。全方共奏滋陰清熱、安神除煩功效。研究表明，坤泰膠囊能調(diào)節(jié)女性雌激素水平，改善子宮內(nèi)膜血流狀態(tài)，從而使子宮內(nèi)膜增厚，改善子宮內(nèi)膜容受性，為胚胎著床提供良好的內(nèi)環(huán)境，提高妊娠率［18］。

3.2 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性 根據(jù)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)11項(xiàng)研究的質(zhì)量均相對(duì)低，均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)及外文文獻(xiàn)，存在一定的發(fā)表偏倚。其中6項(xiàng)研究描述隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表法、Doll'S臨床病例隨機(jī)表法或密閉信封法，5項(xiàng)研究提及隨機(jī)但未敘述具體隨機(jī)方法。所納入研究均未報(bào)告分配隱藏及盲法、失訪或退出，以及意向性分析。其中2項(xiàng)研究進(jìn)行了隨訪。

3.3 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的意義及對(duì)未來研究的提示 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)按照循證醫(yī)學(xué)的方法，客觀反映坤泰膠囊聯(lián)合用藥對(duì)多囊卵巢綜合征不孕的療效，對(duì)臨床實(shí)踐有一定參考意義。檢索文獻(xiàn)未檢索到單用坤泰膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕的報(bào)道，單用坤泰膠囊對(duì)多囊卵巢綜合征不孕的療效及安全性缺乏依據(jù)，只能說明坤泰膠囊聯(lián)合其他藥物對(duì)多囊卵巢綜合征不孕的治療在提高排卵率、妊娠率方面有一定療效。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性，全面客觀地評(píng)估坤泰膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕的療效和安全性，可在以下幾個(gè)方面進(jìn)行方法質(zhì)量學(xué)的改良：增大樣本量；明確隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的方法和對(duì)隨機(jī)方案實(shí)施有效的隱藏；實(shí)施盲法；注意不良反應(yīng)的觀察及報(bào)道；報(bào)道觀察對(duì)象失訪與退出情況。

綜上，坤泰膠囊聯(lián)合克羅米芬或來曲唑或炔雌醇環(huán)丙孕酮片等藥物能夠有效提高多囊卵巢綜合征合不孕患者的排卵率及妊娠率，要將其推廣應(yīng)用尚需大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。