培美曲塞或多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察Δ

杜 芳，劉 冰，王德林，曹玉娟，馬麗萍

(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100144)

肺癌的發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤的第1位。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者約占肺癌患者數(shù)的85%～90%[1]。大多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)即為晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[2]。我國(guó)NSCLC患者中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的突變率僅約25%，大部分患者仍需首選全身化療；且一線化療后，大部分患者在6個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中約50%的患者可以進(jìn)行二線治療[3]。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局推薦的二線治療NSCLC的藥物包括多西他賽、培美曲塞及表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)[4-8]。有研究結(jié)果表明，二線治療NSCLC的單藥化療有效率僅為10%，聯(lián)合用藥組患者的緩解率高于單藥組[9]。隨著保護(hù)性及支持性治療的合理應(yīng)用，晚期肺癌患者的ECOG評(píng)分較以往有所提高，且骨髓抑制得到明顯控制，耐受雙藥聯(lián)合化療的患者越來(lái)越多。因此，本研究比較了培美曲塞或多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2011年10月至2015年4月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的58例NSCLC患者進(jìn)行開放性觀察研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；經(jīng)二級(jí)甲等及以上醫(yī)院臨床病理細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)檢查，診斷為NSCLC；TNM分期為ⅢB—Ⅳ期；肺部有可測(cè)量病灶；ECOG評(píng)分≤2分；為二線治療且既往未使用過(guò)培美曲塞、奈達(dá)鉑及多西他賽進(jìn)行全身化療；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺癌腦轉(zhuǎn)移者；嚴(yán)重肝、腎及心腦血管疾病者；自身免疫系統(tǒng)疾病者；造血功能異常者；哺乳期或妊娠期女性；伴有精神障礙者；經(jīng)研究者判斷不能完成本研究者。根據(jù)就診順序， 依次將患者分為培美曲塞與奈達(dá)鉑聯(lián)合化療組(A組)、多西他賽與奈達(dá)鉑聯(lián)合化療組(B組)，每組29例。兩組患者基線資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法

(1)A組患者給予培美曲塞二鈉注射液(規(guī)格：500 mg/支)500 mg/m2，靜脈滴注，第1日；注射用奈達(dá)鉑(規(guī)格：10 mg/支)，第1、2日，總劑量為80 mg/m2。使用培美曲塞前給予葉酸、維生素B12預(yù)防骨髓抑制，化療前及化療期間常規(guī)給予地塞米松預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。(2)B組患者給予多西他賽注射液(規(guī)格：20 mg/支)75 mg/m2，靜脈滴注，第1日；注射用奈達(dá)鉑(規(guī)格、用法與用量同A組)。使用多西他賽前及使用過(guò)程中常規(guī)給予地塞米松預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。兩組患者化療期間均給予止吐和保護(hù)肝功能等對(duì)癥治療；均以21～28 d為1個(gè)化療周期，均接受2～6個(gè)周期的化療，總療程≤6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)依照RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)[3]，臨床有效性指標(biāo)包括客觀緩解率(objective remission rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、中位生存期(median survival time，MST)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。MST的定義為從化療首日至半數(shù)生存的時(shí)間；PFS的定義為從化療首日至腫瘤進(jìn)展止的時(shí)間。(2)以用藥期間的不良反應(yīng)作為本研究的安全性指標(biāo)，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的名稱、發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重程度等。其中不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)依照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所5.0版《常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)估，分為Ⅰ—Ⅴ級(jí)共5個(gè)級(jí)別，嚴(yán)重的不良反應(yīng)為Ⅲ—Ⅴ級(jí)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)定臨床療效。完全緩解(complete remission，CR)：所有靶病灶消失；部分緩解(partial remission，PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：介于PR與PD之間；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：靶病灶直徑之和比基線水平增加至少20%或新發(fā)病灶直徑之和絕對(duì)值增加至5 mm。ORR=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；DCR=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者全部完成治療和隨訪，均未見(jiàn)CR病例；A組患者的ORR、DCR較B組略有優(yōu)勢(shì)，但兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison on clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 兩組患者的MST、PFS比較

A組、B組患者的MST分別為7.8、8.7個(gè)月，PFS分別為4.0、3.3個(gè)月；A組患者的MST比B組短0.9個(gè)月，PFS比B組長(zhǎng)0.7個(gè)月，但兩組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3—4。

表3 兩組患者的MST比較Tab 3 Comparison of median survival time between two groups

表4 兩組患者的PFS比較Tab 4 Comparison of progression free survival between two groups

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組中發(fā)生Ⅲ—Ⅴ度不良反應(yīng)的患者共13例，B組為18例，但不良反應(yīng)均在可控制范圍內(nèi)，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，無(wú)1例患者因不良反應(yīng)而停止化療。兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年升高趨勢(shì)，其中NSCLC患者占絕大多數(shù)，嚴(yán)重威脅人們的生命安全。NSCLC患者確診時(shí)大多失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，治療以全身化療、靶向治療或局部治療為主。大部分NSCLC患者一線治療失敗后，可以繼續(xù)接受二線治療。研究結(jié)果表明，合理的二線治療可以有效改善患者的生活質(zhì)量并提高其生存率。多種化療藥，如多西紫杉醇、依立替康、拓?fù)涮婵?、培美曲塞、吉非替尼、紫杉醇、吉西他濱和長(zhǎng)春瑞濱等，可用于NSCLC的二線治療[10]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一線治療中雙藥聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療，而二線治療中雙藥聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療尚需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證[9]。本研究結(jié)果提示，NSCLC的二線治療中，培美曲塞或多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑的雙藥聯(lián)合方案的療效略高于文獻(xiàn)報(bào)道的培美曲塞或多西他賽單藥化療的療效，且不良反應(yīng)可耐受。

培美曲塞為多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，多西他賽為M期周期特異性細(xì)胞毒藥物；奈達(dá)鉑為廣譜抗腫瘤藥，對(duì)部分耐受順鉑的細(xì)胞株有抑制作用。徐瑞華等[11]的研究結(jié)果表明，奈達(dá)鉑對(duì)晚期NSCLC有一定療效，用于對(duì)順鉑或卡鉑耐藥的NSCLC患者仍有一定的有效率。奈達(dá)鉑與其他鉑類藥物間的交義耐藥性并不完全。因此，本研究選用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑和多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑兩個(gè)治療方案，并觀察上述兩種方案用于NSCLC的有效性和安全性。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者ORR、DCR、MST及PFS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。陸彼靈等[12]采用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑二線治療42例晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，ORR為19.0%(8例)，DCR為61.9%(26例)，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(time-to-progression，TTP)為3.6個(gè)月，MST為8.2個(gè)月，與本研究結(jié)果相近。鄭積華等[13]采用培美曲塞與多西他賽分別二線治療晚期NSCLC，結(jié)果顯示，單藥培美曲塞組、多西他賽組患者的DCR分別為46.3%、33.3%，低于本研究結(jié)果。趙玲娣等[14]針對(duì)多西他賽與培美曲塞分別用于晚期NSCLC二線治療的臨床研究結(jié)果顯示，二線化療的ORR約10%，TTP僅3個(gè)月，也明顯低于本研究結(jié)果。結(jié)合以上研究，提示培美曲塞或多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑雙藥化療方案在NSCLC二線治療中可能比培美曲塞或多西他賽單藥化療更有優(yōu)勢(shì)。

全身化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)是化療所面臨的主要問(wèn)題之一。本研究觀察期間，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相近，主要為血液毒性和胃腸道反應(yīng)等。付娜等[15]報(bào)道，單藥培美曲塞、多西他賽組患者白細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為42.6%、80.0%，貧血發(fā)生率分別為17.0%、60.0%，血小板減少癥發(fā)生率分別為17.0%、54.0%，惡心嘔吐發(fā)生率分別為29.8%、64.0%，肝功能異常發(fā)生率分別為2.1%、38.0%。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道比較，骨髓抑制、肝腎功能異常明顯增多，但不影響后續(xù)治療；胃腸道反應(yīng)有所減輕，考慮與止吐藥的廣泛應(yīng)用有關(guān)。本研究未觀察到其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示雙藥聯(lián)合化療的不良反應(yīng)可耐受，適合NSCLC的二線全身化療。

此外，按體表面積計(jì)算，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑組患者平均花費(fèi) 5 736元/(人·28 d)，多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑組患者平均花費(fèi)4 055元/(人·28 d)，提示多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑方案更具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，對(duì)晚期NSCLC二線化療藥的選擇，應(yīng)綜合考慮藥物的療效、安全性及費(fèi)用等因素。培美曲塞或多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑方案可提高晚期NSCLC的ORR、DCR、MST和PFS；且不良反應(yīng)可耐受，適合晚期NSCLC二線化療。臨床治療中，要根據(jù)患者的具體情況，權(quán)衡各方案的利弊，選出不良反應(yīng)小、患者能耐受的方案，使患者獲得最大收益。因本研究為開放性觀察設(shè)計(jì)，且研究樣本量較少，在患者選擇、評(píng)估等多方面均存在偏差；沒(méi)有對(duì)病理類型、一線治療方案等進(jìn)行更深入的分析，且引用的文獻(xiàn)質(zhì)量有差別，故本研究的結(jié)論可能存在偏差。在以后的工作中，還需進(jìn)一步積累“標(biāo)準(zhǔn)化”患者的數(shù)量，以便得出相對(duì)準(zhǔn)確的結(jié)論。