仿制藥一致性評價中原研地產化參比制劑分析

朱嘉，廖萍，張景辰，吳浩，姜紅

(1.上海藥品審評核查中心，上海 201203；2.湖北藥品監(jiān)督檢驗研究院，武漢 430071)

隨著仿制藥一致性評價工作的不斷推進，原研地產化藥品的評價工作因其急迫性和困難性成為業(yè)界關注的熱點。根據原國家食品藥品監(jiān)督管理局目前政策[1]，原研企業(yè)在中國境內生產上市的藥品分兩類情況處理，一是經原國家藥品監(jiān)督管理局審核確定發(fā)布后，可作為參比制劑；二是上市后發(fā)生重大變更并可能與原產國相同產品質量療效存在差異的，需進行一致性評價。因此，我國市場上的原研地產化產品中既有候選一致性評價的參比制劑，也有一致性評價的潛在對象。截至2018年6月，國家藥品監(jiān)督管理局公布的14批一致性評價參比制劑中包括原研地產品種52個，共74個規(guī)格。原研地產化藥品雖然同為原研持證商在境內生產，但不同品種上市時間、審批主體、注冊分類等不盡相同，原產國產品全球首次上市時間、地區(qū)等也存在差異。因此，準確界定此類品種范圍，深入了解此類品種歷史沿革，系統(tǒng)梳理此類品種注冊審批情況，結合已確認為參比制劑的品種情況進行系統(tǒng)分析，對一致性評價中參比制劑的選用和研究具有重要的參考價值。

筆者在本文結合歷史沿革和國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的文件，探討并明確原研地產化產品的定義和范圍，從原研地產化產品基本情況、首次注冊審批情況、首次批準體內評價方式、相應國外原研產品上市以及變更情況等方面進行分析和討論。

1 原研地產化品種的定義

原研地產化品種在國家藥品監(jiān)督管理局相關法規(guī)中并非單獨的注冊分類。國外原研藥品引入中國境內市場主要有兩種方式，一是在境外生產，通過進口注冊方式在國內上市，即原研進口藥品；二是在中國境內建廠生產，上市銷售，即原研地產化品種，本文所討論的即為此類品種。

1.1原研藥品定義的歷史沿革 “原研藥”是我國在2000 年開始實行政府統(tǒng)一定價后才有的提法。根據原國家發(fā)展與改革委員會(以下簡稱發(fā)改委)當時的規(guī)定，化合物專利過期(包括行政保護期結束)的專利藥品和同類藥品(未能申請中國專利保護，但在國內首次上市的藥品)共同構成“原研制類”藥品。在我國市場上，“原研制類”藥品主要集中在外資、合資制藥企業(yè)?？鐕髽I(yè)多年前剛進入我國時，國內尚未出臺知識產權保護政策，政府為鼓勵外企把研制的新藥帶到中國，在藥品政府定價時將仿制藥與“原研藥”區(qū)別對待，分開定價，給予“原研藥”單獨定價政策[2]。

2009 年11 月23日，國家發(fā)改委公布了《改革藥品和醫(yī)療服務價格形成機制的意見》，文件規(guī)定將“原研藥”更名為“被仿制藥品”，并提出逐步縮小“原研藥”與仿制藥價差的措施；2015 年5 月，國家發(fā)改委等七部委聯(lián)合發(fā)布《關于推進藥品價格改革意見的通知》(發(fā)改價格〔2015〕904 號)，標志著我國藥品價格管理制度由“最高零售限價”的行政管理模式轉變?yōu)椤搬t(yī)保支付標準”的市場引導機制。自2015年6月1日起，除麻醉藥品和第一類精神藥品外，取消原政府制定的藥品價格。因此，發(fā)改委曾經定義的“原研藥”的概念實際已經不存在。

仿制藥一致性評價中的原研藥品與歷史上發(fā)改委定義的“原研制類”有所區(qū)別。根據原國家食品藥品監(jiān)督管理局相關文件定義[3]，原研藥品是指境內外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據作為上市依據的藥品。本文中所述“原研藥品”以原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的定義為準。

1.2一致性評價前“原研藥”在藥品集中招標采購中的標桿作用 “原研藥”作為評價藥品質量的指標在省級藥品集中采購中仍一直沿用，對于此概念的定義，根據2014年的文件報道，27個省市在藥品集中采購招標方案中使用“原研藥”作為藥品質量評價的重要指標，其中15個省將“原研藥”劃分至最優(yōu)質量層次，其余省也將其劃分至次優(yōu)質量層次[4]。

2 我國原研地產化產品基本情況

根據我國仿制藥一致性評價工作的進展情況，筆者在本文討論的品種僅限于口服固體制劑。截至2018年6月，國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的14批一致性評價參比制劑中，共包括原研地產品種52個，共74個規(guī)格。經梳理，基本情況如下。

2.1上市地區(qū) 納入分析的74個品規(guī)中，涉及21家生產企業(yè)，分布在全國7個省(自治區(qū)、直轄市)。以品規(guī)數(shù)計，江蘇、北京和天津分別以14件、13件、13件排前三位；以生產企業(yè)計，上海、天津和北京分別以5家、5家和4家排前三位。即大部分集中在醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達的東部沿海地區(qū)。

2.2上市時間 74個品規(guī)中，首次批準上市時間1985年—2015年，時間跨度長達30年。其中90%以上地產化產品批準文號在1990—2009年間獲得，1980年—1989年間上市3件，2010年以后2件。

2.3境內上市方式 原研地產化品種生產上市的方式主要有3種：①產品先通過進口注冊方式在國內上市，之后地產化。大部分原研地產化產品上市后，進口產品逐漸退市；部分品種進口產品和地產化產品在市場上同時存在。②境外生產的藥品未進口中國市場，持證商在中國境內建廠，產品在境內工廠生產、上市。③原研持證商先將產品轉讓給國內企業(yè)生產上市，在中國境內建立自己的工廠后，將批準文號轉回。納入分析的74個品規(guī)中，先進口后地產占60%，直接地產占33%，而通過國內廠家地產化占7%。見圖1。

圖1 原研地產化品種基本信息

Fig.1BasicInformationofOriginatorDrugManufacturedinChina

3 原研地產化產品上市注冊情況

原研地產化品種上市時間不同，注冊文號批準的主體、適用的法規(guī)和注冊分類也不同，主要經歷以下幾個階段[5]：①1985年，全國人民代表大會審議通過《藥品管理法》，新藥審批統(tǒng)一上收到原衛(wèi)生部，同年7月1日開始實施原衛(wèi)生部頒布的《新藥審批辦法》；②1998年，獨立的藥品監(jiān)督管理機構(后有數(shù)次更名，以下將國家藥品監(jiān)督管理局及其前身統(tǒng)一簡稱為國家藥品監(jiān)督管理局)組建后，成為地產化品種生產上市的審批部門。1999年5月1日開始施行原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《新藥審批辦法》；③2001年，《藥品管理法》修訂，仿制藥也上收至原國家食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一審批，2002年12月1日原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》(試行)開始施行；④2005年5月1日，修訂后的《藥品注冊管理辦法》開始施行；⑤2007年10月1日，再次修訂后的《藥品注冊管理辦法》開始施行，直到今日；⑥2016年3月4日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了化學藥品注冊分類改革工作方案，對化學藥品的注冊分類重新進行了調整，并明確了仿制藥的定義。

納入分析的74個品規(guī)中，按審批主體分，原國家食品藥品監(jiān)督管理局審批上市的品種占大多數(shù)，比例為63%；其次為原衛(wèi)生部審批上市，占35%；省級衛(wèi)生廳(局)審批上市占2%。從適用注冊法規(guī)和注冊分類上看，屬于1985年版《新藥審批辦法》西藥四類批準上市的占38%；1999年版《新藥審批辦法》化學藥四類占35%；《藥品注冊管理辦法》化學藥六類占22%，化學藥一類和三類分別占2%和1%。見圖2。

4 原研地產化產品首次批準體內評價方式

由于上市時期不同、監(jiān)管部門不同、適用法規(guī)要求不同、注冊分類不同，品種上市時的申報資料和數(shù)據要求也不盡相同，尤其是在藥品體內評價方面。納入分析的原研地產化藥品注冊批準時體內評價方式主要分為以下幾類(圖3)：①驗證性臨床，占總量的21%。此類品種(規(guī)格)上市前根據適應證進行對比臨床研究，通常將國內已上市的、適應證相同的藥品作為對照藥，受試者例數(shù)為100～300例，部分品種還同時進行了藥動學試驗。②生物等效性試驗，占總量的46%。納入分析的品種均采用國際通行的生物等效性試驗理念，以國外原研產品作為參比制劑，比較AUC、Cmax等藥動學參數(shù)是否存在差異統(tǒng)計學意義。但在不同時期的生物等效性試驗在受試者例數(shù)、相關技術要求(如空腹、餐后)和檢測方法方面(如方法驗證)區(qū)別較大。③生物等效性豁免，占總量的11%，包括低規(guī)格豁免和基于品種的特性、體外評價情況的豁免。④未單獨提交體內評價試驗數(shù)據，比例為22%，主要引用原研進口品種和國外原研品種的臨床試驗數(shù)據作為注冊申報的依據。

圖3 體內評價方式

5 國外原研產品

為進一步了解同品種在國外市場的情況，筆者對于原研地產化品種的對應國外原研產品相關情況進行了梳理。鑒于美國、日本、歐洲實行的是上市許可持有人制度，重點關注的是特定上市地區(qū)原研產品的持證商，生產企業(yè)和所在國一般作為對持證商及產品的認定和監(jiān)管的一部分由上市地區(qū)藥品監(jiān)管機構進行。因此以持證商為主線對國外原研產品分析如下[6-7]。

5.1國際首次上市時間和地區(qū) 納入分析的品種相對應的國外原研品種國際首次上市日期(international birth date，IBD)所處的年份，最早的是1934年，最晚的是2002年；其中70%品種(規(guī)格)集中在1970—1999年。按照年份計算，從地產化產品境內上市距離國際首次上市最長的相差67年，最短相差4年，平均相差12.4年，具體年份差值分布情況見圖4。對于先進口后地產化的品種(品規(guī))，從國際首次上市到原研進口境內上市平均需要7.9年，進口產品完成地產化則再需要5.4年。見圖4。

從國際首次上市地區(qū)上看，主要集中在歐洲和美國、日本，部分南美洲國家由于申報策略原因也可能成為全球首先上市的地區(qū)。以國家排序，法國、英國、德國、瑞典和美國分別以12件、11件、9件、9件和6件品種(品規(guī))分列前5位。見圖5。

圖4 國際首次上市日期

圖5 國外原研首次上市國家

5.2上市后變化情況 國外原研地產品種上市至今發(fā)生的變化主要有兩方面：一是品種持證商發(fā)生了變更。如2014年，拜耳公司并購先靈葆雅公司，氯雷他定片隨之劃轉到拜耳公司。二是相關產品在國外某些市場撤市，如2004年，頭孢克洛相關劑型在美國因非安全性和有效性原因在美國撤市。

6 討論

根據原國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》(2017年第100號)相關要求，原研地產化品種成為參比制劑需要滿足兩個條件：①自證原研地位，其中包括持證商的原研地位，地產化時完整的技術轉移過程，與現(xiàn)今美日歐主流市場上原研產品對比研究；②上市后無影響質量的重大變更，相關變更的評估需要由原國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評機構做出。通過對已確認為參比制劑原研地產化品種情況的分析，筆者認為有以下幾點需要關注。

6.1原研地產化品種成為參比制劑的優(yōu)勢 原研地產化藥品與未在國內上市的原研藥品相比，在國內臨床使用時間長，產品安全性、有效性和質量可控性都較確定且有相關的數(shù)據可查，包括不良反應報告、檢驗、抽驗報告和核查、檢查報告。從國外原研產品的情況看，一致性評價涉及的品種，尤其首批要求完成評價的基本藥物目錄品種(289個品種)上市時間較長，涉及不同國家、地區(qū)的藥品注冊、監(jiān)管體系，有的在美國、日本、歐洲等主流市場已退市。經過復雜的并購、授權和轉讓過程，相關持證商也發(fā)生了復雜的變化。而僅在國外上市的產品不在我國藥品監(jiān)管范圍內，相關企業(yè)可能無力提供，也無法定義務提供準確、完整的產品注冊和監(jiān)管歷史沿革信息。

另一方面，由于原研地產化品種購買周期較短，可購買的產品批號較多，購買成本較低，作為參比制劑的可獲得性佳。

6.2不同地產化方式對參比制劑申報審核的影響 對于先有原研進口產品后轉為地產化產品的品種，借鑒上市許可持有人的概念，可以考慮參照技術轉移和上市后生產場地變更的相關技術要求予以評價[1]。此類品種可重點關注其是否符合我國和國際通行的相關指導原則中關于研究和驗證的相關要求。

對于直接地產化的品種，情況有所不同。地產化品種注冊申請是向我國監(jiān)管部門提出的首次申報，與第一種情形有所區(qū)別。鑒于其未向我國藥品監(jiān)管機構提交國外生產原研品種相關的數(shù)據和資料，有必要關注國外上市申請的技術資料。

對于通過國內企業(yè)實現(xiàn)地產化的企業(yè)，除以上兩點之外還應另外關注該品種在國內企業(yè)轉入和轉出的全過程變化情況。

6.3原研地產品種需要關注的藥學問題 與歐美上市具有參比制劑地位的同品種的對比研究是審核的重點之一，首先關注的是申報中選擇的對照原研產品與總局已公布的原研進口參比制劑是否相同，如不相同是否有足夠的技術數(shù)據證明兩者的質量一致性。如國外同品種仍在正常生產上市，可通過試驗數(shù)據證明一致性；對于國外已退市的品種，則只能通過歷史數(shù)據進行統(tǒng)計分析和對比。原研地產品種的藥學對比項目與進行仿制藥一致性評價的仿制藥有一定的相似性，更強調與國外原研的一致性。包括以下方面的對比：①處方、工藝和質量標準對比。因為自身為原研品種，應能提供國外原研的技術資料和數(shù)據進行平行對比，如涉及技術轉移的關注驗證、確認過程?？申P注原料藥來源、雜質譜是否一致，內控標準、檢驗項目是否相同(尤其是雜質控制方面)，緩控釋制劑使用的特殊輔料和特殊工藝是否一致等。②體外溶出曲線對比。由于原研地產品種自證不強制要求重新生物等效性試驗，體外溶出曲線是體現(xiàn)質量和療效一致性的關鍵指標，所以相關方法科學性、區(qū)分力和對比試驗結果的一致性十分關鍵。③長期穩(wěn)定性數(shù)據。參比制劑的長期穩(wěn)定數(shù)據的結果和批內和批間差異是審核是否通過考慮的關鍵因素。

上市后變更及研究驗證、注冊申報情況也是審核關注的另一個方面。旨在評估原研地產化產品獲準上市以來，存在著原輔料來源變更、生產設備更新、工藝參數(shù)調整、批量變更、質量標準提高等變更情況，申報企業(yè)是否都能做到變更同時進行充分的工藝驗證，評判這些變更對產品質量是否有質的影響。若該變更對產品質量有質的影響，是否有相應獲批的補充申請批件。變更歷史是否可追溯，產品質量是否可控。

6.4不同的體內評價方式對參比制劑申報審核的影響 由于歷史上屬于不同注冊分類，當時法規(guī)要求、審評機構要求進行的評價試驗各不相同，包括驗證性臨床、人體生物等效性試驗等，且當時適用的指導原則、技術標準與現(xiàn)今也有所區(qū)別，當年的體內評價數(shù)據不適合作為參比制劑審核的直接評判標準。但是，體內評價數(shù)據結果仍可作為評價國外產品和地產化產品是否等同的重要參考，尤其是處方和工藝發(fā)生了較大變更的情況，其中以藥動學參數(shù)為終點的人體試驗的結果準確度要高于臨床療效為終點的試驗(比較性臨床)[7]。

對于安全性和有效性較為確定，質量可控性未發(fā)現(xiàn)重大問題的品種，特別是生物藥劑學分類系統(tǒng)分類確定且生物不等效風險較小的品種，短時間服用且迅速代謝的品種，以及文獻報道和業(yè)界反饋結果統(tǒng)一且正面的品種，可根據其注冊申請?zhí)峁┑馁Y料和上市后的相關臨床數(shù)據進行綜合評估，考慮不再重新進行體內評價。但對于自身物理化學性質具有特殊性的品種，如難溶性、高變異、窄治療窗、長半衰期藥物；慢性疾病需長期服用的藥物，應予以特別關注。對于已有文獻報道或其他反饋原研地產化產品和國外產品之間或原研地產品種不同批次之間體內藥動學行為可能存在較大差異的品種，需要重點研究，謹慎論證。尤其是國家食品藥品監(jiān)督管理局已公布了參比制劑的品種品規(guī)，如要增加原研地產化作為參比制劑，兩者間的體內藥動學性質一致性是需要考慮的重點。

7 結束語

從2017年12月29日至今，國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)公布了第十一、十二、十三和十四批參比制劑目錄名單，每批均包含了原研地產化產品，為原研地產化產品申請參比制劑提供了參考標準，也為企業(yè)在一致性評價工作中選擇參比制劑增加了便捷和范圍。從我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的歷史角度看，原研品種地產化是連接我國制藥工業(yè)與國際先進制藥工業(yè)之間的橋梁，推動了我國制藥工業(yè)的發(fā)展；另一方面，原研地產化產品，尤其是進入國內時間較長的品種，是否能夠與時俱進，保持與歐美日主流市場原研產品質量的一致性也是需要關注的問題。隨著我國藥品審評審批制度的改革和加入ICH，我國藥品注冊相關法規(guī)將與國際通行的法規(guī)要求逐漸趨同，原研地產化產品需要符合美歐日相關質量體系、質量標準，能夠進入全球主流市場供應鏈；符合國際范圍內高品質藥品的要求，才能成為國內仿制藥的標桿。實行與原研地產化品種進行一致性評價將對我國供給側改革、民生改善和加快建設醫(yī)藥強國具有重要意義。