牛瑞,向玉芳,白軍鋒,趙楠,樊瑞,姚雪林,馮變玲
(1.西安交通大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系,西安 710061;2.西安交通大學(xué)藥品安全與政策研究中心,西安 710061;3.陜西省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,西安 710065)
自1988年我國試行藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)監(jiān)測制度至今,ADR監(jiān)測在保證藥品上市后安全性方面發(fā)揮了不可替代的作用[1-2]。目前我國ADR報告收集模式仍然以自發(fā)報告為主,僅2017年,國家ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)就收到《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》142.9萬份[3],每百萬人口年均1068份,遠超世界衛(wèi)生組織(WHO)要求的每百萬人口年均300份。自發(fā)報告在檢測藥品新的安全問題方面具有很大的優(yōu)勢[4],但也有其公認的局限性和缺陷,其中報告的質(zhì)量是影響報告系統(tǒng)發(fā)揮風(fēng)險預(yù)警、信號挖掘等作用的重要的基礎(chǔ)性因素[5]。因此在保證ADR數(shù)據(jù)穩(wěn)步上升的同時,不斷提高報告質(zhì)量、提高數(shù)據(jù)可利用性成為我國面臨的一項艱巨而又重要的任務(wù)。對ADR報告質(zhì)量進行評價與分析,提高報告質(zhì)量刻不容緩。筆者在本文通過對陜西省2015~2017年ADR報告質(zhì)量進行評價,分析影響ADR報告質(zhì)量的因素,以期為ADR上報工作的規(guī)范化和科學(xué)化提供參考依據(jù)。
1.1數(shù)據(jù)來源 本研究以陜西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2015—2017年收集到的ADR/不良事件(adverse event,AE)報告為主要研究對象。以陜西省每年總ADR/AE報告為樣本框,運用統(tǒng)計學(xué)公式1計算所需樣本量,再對每年數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)抽樣,抽取最終樣本[6]。
公式1:N=P(1-P)/(e2/Z2+P(1-P)/N)
其中P:樣本變異度,取最大值0.5;e:調(diào)查結(jié)果的精度值百分比(5%);N:樣本總量;Z:取值為1.96 (置信范圍95%)。
運用筆者所在課題組前期已構(gòu)建的質(zhì)量評分體系,由一位課題組成員依據(jù)已有的評價標(biāo)準(zhǔn)和分值,對最終所選樣本報告逐條進行評價、賦分,完成之后,由本課題組另一位成員進行分數(shù)復(fù)核。統(tǒng)計分析ADR/AE報告65項指標(biāo)的得分情況。按照五級制分級方法,將ADR/AE報告質(zhì)量分為以下5個等級(總分1000分):
優(yōu)秀:ADR/AE報告質(zhì)量評價總分≥900分;良好:ADR/AE報告質(zhì)量評價總分在800~<900分;中等:ADR/AE報告質(zhì)量評價總分在700~<800分;合格:ADR/AE報告質(zhì)量評價總分在600~<700分;不合格:ADR/AE報告質(zhì)量評價總分<600分。
筆者認為,報告質(zhì)量達到良好和優(yōu)秀水平,ADR/AE報告可利用性較高。
1.2統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用EXCEL工作表格對評價結(jié)果進行描述性統(tǒng)計分析。運用SPSS19.0版統(tǒng)計軟件進行卡方檢驗,對不同職業(yè)上報人員和不同性質(zhì)報告對ADR/AE報告項目填寫準(zhǔn)確情況的差異性進行比較,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1ADR/AE報告 抽樣結(jié)果陜西省2015年共收集到ADR/AE報告36 715份,即N=36 715,通過公式1計算得到最終抽取樣本量379。同理,2016和2017年最終抽取樣本量均為380。
2.2ADR/AE報告質(zhì)量評價結(jié)果
2.2.12015—2017年ADR/AE報告質(zhì)量分級 對1139份ADR/AE報告進行質(zhì)量評價,平均成績692.6分,達到合格水平。具體來看,其中“優(yōu)秀”報告占0.00%(n=0),“良好”報告占1.40%(n=16),“中等”報告占44.51%(n=507),“及格”報告占49.60%(n=565),“不及格”報告占4.48%(n=51),詳見表1。進一步分析ADR/AE報告質(zhì)量狀況變化情況,發(fā)現(xiàn)2015—2017年,“良好”ADR/AE報告數(shù)量較穩(wěn)定,“中等”ADR/AE報告數(shù)量逐年增長,“中等”以下(“及格”和“不及格”)報告數(shù)量逐年下降。
2.2.2報告性質(zhì)與質(zhì)量分級 對2015—2017年陜西省不同性質(zhì)ADR/AE報告的質(zhì)量情況進行統(tǒng)計分析,詳見表2。結(jié)果表明,ADR/AE報告質(zhì)量普遍存在缺陷,無論是一般ADR/AE報告,新的ADR/AE報告,還是嚴重的ADR/AE報告,質(zhì)量評估分數(shù)達到優(yōu)秀的均為0。其中,新的、嚴重的ADR/AE報告在相應(yīng)類別中的中等水平報告占比更高,分別達53.47%,50.00%,一般報告占42.38%。
2.2.3報告單位類別與質(zhì)量分級 對2015—2017年陜西省不同報告單位ADR/AE報告的質(zhì)量情況進行統(tǒng)計分析,見表3。結(jié)果表明,醫(yī)療機構(gòu)上報的ADR/AE報告質(zhì)量較佳,其中等報告占比更高,達49.44%,經(jīng)營企業(yè)、生產(chǎn)企業(yè)分別占34.11%,22.22%。
2.2.4報告人職業(yè)與質(zhì)量分級 對2015—2017年陜西省不同職業(yè)上報的ADR/AE報告質(zhì)量情況進行統(tǒng)計分析,詳見表4。結(jié)果表明,護士上報的ADR/AE報告質(zhì)量較佳,其中等報告占比更高,達58.16%,醫(yī)生、藥師分別占比48.20%,38.74%。
2.2.5項目扣分概況統(tǒng)計 對2015—2017年樣本ADR/AE報告中的9大項內(nèi)容、56條具體項目進行逐條評價賦分,結(jié)果見表5。
由表5可見,報告基本信息、ADR分析、報告人信息、報告單位信息、警戒性這5項內(nèi)容填寫完整規(guī)范,質(zhì)量較高。而患者基本信息、涉及藥品信息、ADR基本信息這3大項中,僅小部分具體項目填寫質(zhì)量較高,多數(shù)項目填寫扣分比例大,整體質(zhì)量較差。
具體看,在患者基本信息中,扣分報告數(shù)目較多的是病歷號/門診號和相關(guān)重要信息缺失,占比分別高達40.21%,83.58%;在涉及藥品信息的項目中,懷疑藥品的商品名稱和用藥原因缺失扣分報告數(shù)所占比較高,分別達到65.32%,43.72%;在ADR基本信息中,信息缺失最嚴重的為干預(yù)ADR時間、ADR終止時間以及ADR體征描述,分別占比高達58.91%,67.08%,30.55%,并且ADR名稱作為ADR報告中的重要一項,其規(guī)范性扣分達到39.33%。此外,在所有項目中扣分最多的是報告人郵箱缺失,占比高達91.92%。
根據(jù)ADR/AE報告質(zhì)量評分表中各條目的權(quán)重值,將各項目按照所占權(quán)重由大到小以及扣分占比由高到低排序,篩選出權(quán)重較大且扣分情況嚴重的項目共計12條:ADR體征描述、上報時限、原患疾病、既往ADR/AE、用藥原因、ADR終止時間、家族ADR/AE、懷疑藥品批準(zhǔn)文號、干預(yù)ADR時間、ADR干預(yù)措施、相關(guān)重要信息、ADR名稱規(guī)范性。結(jié)合文獻查閱結(jié)果,從報告人職業(yè)、報告性質(zhì)兩個方面對報告完整性影響進行進一步分析。結(jié)果見表6,7(僅顯示有差異性的項目)。
表6結(jié)果表明,不同人員對ADR的上報時限、ADR干預(yù)時間、終止時間以及干預(yù)措施這4個項目填寫的質(zhì)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),護士填寫質(zhì)量顯著高于醫(yī)師、藥師和其他人員;不同上報人員對原患疾病(P=0.01)和用藥原因(P<0.01)的填寫規(guī)范性差異有統(tǒng)計學(xué)意義,醫(yī)師和護士的報告優(yōu)于藥師和其他人員。
表1 陜西省2015—2017年ADR/AE報告質(zhì)量分級
表2 陜西省2015—2017年ADR/AE報告性質(zhì)與質(zhì)量分級
表3 陜西省2015—2017年ADR/AE報告單位類別與質(zhì)量分級
表4 陜西省2015—2017年ADR/AE報告人職業(yè)與質(zhì)量分級
表5 陜西省2015—2017年ADR/AE報告中具體項目質(zhì)量評分結(jié)果
Tab.5SpecificprojectqualityofADR/AEreportinShaanxiprovincefrom2015to2017
項目扣分比例/%報告基本信息 ?1編碼0.00 ?1首次/跟蹤報告0.00 ?1報告類型0.00 ?1報告單位類別0.00患者基本信息 ?1出生日期或年齡0.00 ?1性別0.26 ?1就診醫(yī)院名稱0.26 ?1姓名2.37 原患疾病7.90 聯(lián)系方式9.39 民族10.27 家族ADR/AE13.70 既往ADR/AE14.14 體質(zhì)量23.62 病歷號/門診號40.21 相關(guān)重要信息83.58涉及藥品信息 ?1懷疑藥品-用法(途徑)用量0.00 ?1共用藥品-用法(途徑)用量0.00 ?1共用藥品-用藥起止時間0.00 ?1懷疑藥品-用藥起止時間0.18 ?1共用藥品-生產(chǎn)廠家(批號)0.26 ?1共用藥品-通用名稱0.79 ?1懷疑藥品-生產(chǎn)廠家(批號)1.76 ?1懷疑藥品-通用名稱2.11 共用藥品-批準(zhǔn)文號7.29 共用藥品-用藥原因12.03 共用藥品-商品名稱21.77 懷疑藥品-批準(zhǔn)文號22.12 懷疑藥品-用藥原因43.72項目扣分比例/% 懷疑藥品-商品名稱65.32 ?1ADR名稱0.00ADR基本信息 ?1ADR發(fā)生時間0.00 ?1停藥減藥反應(yīng)0.00 ?1ADR癥狀描述2.90 相關(guān)臨床檢查5.62 ADR/AE干預(yù)措施12.12 ADR/AE體征描述30.55 ADR名稱規(guī)范性39.33 干預(yù)ADR時間58.91 ADR終止時間67.08ADR分析 ?1再次用藥反應(yīng)0.00 ?1對原患疾病影響0.00 ?1報告人關(guān)聯(lián)性評價0.00 ?1報告單位關(guān)聯(lián)性評價0.00報告人信息 ?1報告人職業(yè)0.35 ?1報告人聯(lián)系電話1.32 報告人郵箱91.92報告單位信息 ?1報告單位名稱0.00 ?1報告日期0.00 ?1報告單位聯(lián)系人0.18 ?1報告單位聯(lián)系電話3.86 上報時限13.52警戒性 ?1報告性質(zhì)0.00 ?1對原患疾病的影響0.00 ?1報告結(jié)果0.09 ?1關(guān)聯(lián)性等級1.32
*1項目的扣分比例<5%,填寫質(zhì)量較高
*1The deduction ratio of project is less than 5%, and the filling quality is high
表7結(jié)果表明,不同性質(zhì)的報告上報時限差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),其中嚴重的、新的且嚴重的ADR報告填寫質(zhì)量更差,分別占比41.67%,57.14%;不同性質(zhì)報告的懷疑藥品批準(zhǔn)文號完整性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013),新的ADR報告完整性較高;ADR名稱規(guī)范性信息準(zhǔn)確率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046),一般報告ADR名稱填寫規(guī)范性顯著高于其他3類。
3.1ADR/AE報告整體質(zhì)量評價結(jié)果分析 據(jù)2015—2017年陜西省藥品不良反應(yīng)報告質(zhì)量總體評估結(jié)果顯示,ADR/AE報告質(zhì)量達到良好水平以上的報告數(shù)量極少,占比1.4%,報告質(zhì)量多數(shù)集中于及格與中等水平,平均692.6分(滿分1000分),僅達到及格水平,可見ADR/AE報告數(shù)據(jù)質(zhì)量較差,亟需改進提升。
在對不同ADR/AE性質(zhì)的報告質(zhì)量分析中,新的、嚴重的ADR/AE報告數(shù)量在中等水平占比更高,新的、嚴重藥品不良反應(yīng)報告質(zhì)量較好,可能由于上報主體對于新的、嚴重ADR/AE報告更重視。在對不同單位上報的ADR/AE報告質(zhì)量分析中,發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機構(gòu)上報的ADR/AE報告質(zhì)量水平較高,可能與醫(yī)療機構(gòu)本身專業(yè)性較強有關(guān);生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)的不良反應(yīng)報告主要來源于患者自訴不良反應(yīng)記錄或通過電話記錄整理,因此會出現(xiàn)信息不完整、不及時等因素影響質(zhì)量。在對不同職業(yè)人員上報的ADR/AE報告質(zhì)量分析中,發(fā)現(xiàn)護士上報的ADR/AE報告質(zhì)量較高,因為護士通常是接觸患者的一線衛(wèi)生專業(yè)人員,能夠直接接觸患者進而完整地上報ADR。
3.2ADR/AE報告具體項目質(zhì)量評價結(jié)果分析 在ADR/AE報告表中,填寫質(zhì)量較高的項目有以下特點,一是均為基本信息,如報告基本信息、報告人信息、報告單位信息等;二是在報告表中有固定選項,上報人員可以直接選擇。專業(yè)性不強,易于填寫。
填寫質(zhì)量較差的項目主要有兩類,一是這些項目需要運用醫(yī)藥相關(guān)的專業(yè)知識進行判斷,而上報人員可能專業(yè)知識有所欠缺,或者對某些項目的理解認知有缺失。如對ADR過程描述不完整,ADR過程描述主要包括ADR發(fā)生、干預(yù)、終止時間、體征描述等內(nèi)容。但對于干預(yù)時間和終止時間兩項重要的時間點,其信息缺失率分別達到58.91%,67.08%,對于ADR體征描述的信息缺失率也達30.55%,說明上報人員只填寫對癥狀的描述,容易忽視體征的進一步記錄;ADR名稱書寫不規(guī)范,主要表現(xiàn)為所記錄的ADR有標(biāo)準(zhǔn)名稱卻沒有填寫相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)名稱,或者是描述中口語化嚴重,說明報告人對于ADR名稱術(shù)語規(guī)范性掌握的專業(yè)程度不夠;此外在評價過程中還發(fā)現(xiàn),報告人在用藥原因項目中填寫了原患疾病,說明上報人對原患疾病和用藥原因的認知不夠清晰,容易產(chǎn)生混淆。分析發(fā)現(xiàn),由護士和醫(yī)生填寫的這類項目的質(zhì)量優(yōu)于其他類型上報人員,進一步說明具有一定專業(yè)知識更易于填寫此類項目。
表6 不同職業(yè)上報人員對ADR/AE報告項目填寫準(zhǔn)確情況的差異性比較
表7 不同性質(zhì)ADR/AE報告項目填寫準(zhǔn)確情況的差異性比較
第二類質(zhì)量較差的項目,通常內(nèi)容較簡單,但上報人對其不夠重視因而不填或填寫不具體造成。如既往史、家族ADR/AE史、相關(guān)重要信息等作為ADR報告中有關(guān)患者信息的重要項目,其報告信息缺失是較普遍的問題,其中相關(guān)重要信息的缺失率達到80%。主要表現(xiàn)為信息缺失和信息不具體,如過敏史,沒有具體填寫因何過敏,既往(家族)ADR/AE的信息中,只填寫有,沒有具體信息;再如上報人郵箱漏填,扣分比例最高,藥品的商品名稱和批準(zhǔn)文號等漏填扣分比例也較高。探究分析發(fā)現(xiàn),此類項目質(zhì)量情況與報告人職業(yè)和ADR性質(zhì)無明顯關(guān)聯(lián),表明這是普遍存在的問題,可能是報告人對此項信息不夠重視。
此外,ADR上報時限的扣分比例達到13.52%,且發(fā)現(xiàn)一般ADR報告時限準(zhǔn)確率顯著高于新的、嚴重的ADR報告。而我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中規(guī)定,新的、嚴重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)于發(fā)現(xiàn)或者獲知之日起15 d內(nèi)報告,死亡病例須立即報告,其他藥品不良反應(yīng)30 d內(nèi)報告[7]??赡苡捎谝话銏蟾嫔蠄髸r限較長,因而其準(zhǔn)確率較高,而新的、嚴重ADR并不能按要求及時上報。
4.1提高上報主體對ADR上報重要性的認知 要提高ADR報告的質(zhì)量,首先要提高報告的源頭即上報主體對ADR上報重要性的認知。相關(guān)部門應(yīng)在各上報主體中開展多形式的ADR危害性和ADR上報重要性的相關(guān)宣傳。尤其是生產(chǎn)企業(yè)作為藥品質(zhì)量安全第一責(zé)任人,在ADR監(jiān)測工作中的主體地位應(yīng)大力加強,應(yīng)盡快提高生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)的ADR上報質(zhì)量。首先可在法律法規(guī)層面進一步明確細化生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)測工作要求,同時監(jiān)管部門要加強對企業(yè)履責(zé)情況的監(jiān)督檢查。其次,企業(yè)自身按照要求配備專業(yè)監(jiān)測人員,設(shè)置監(jiān)測機構(gòu),對收集到的ADR報告本企業(yè)相關(guān)工作人員應(yīng)定期進行質(zhì)量審核。同時向群眾宣傳藥品不良反應(yīng)的相關(guān)知識與信息,提高他們的ADR識別能力與自我保護意識,自覺上報藥品不良反應(yīng)。
4.2提高上報人員的專業(yè)水平 上報人員與報告質(zhì)量的關(guān)系密切相關(guān),因此應(yīng)定期對各級ADR上報人員進行專業(yè)培訓(xùn),內(nèi)容可包括如何發(fā)現(xiàn)和上報ADR及報表各項信息的具體含義。并且可以結(jié)合平時審核工作中工作人員遇到的實際問題進行針對性講解,如對本研究中扣分比例較高的項目進行重點講解,強調(diào)各項目規(guī)范填寫的重要性,保證上報人員認真對待ADR報告填報。
4.3設(shè)置嚴格的ADR報告審查評估制度 各上報主體聘請有專業(yè)知識的人員負責(zé)審查評估收集到的ADR報告。對上報人提交的ADR報告進行嚴格審查,判斷其真實性、完整性和準(zhǔn)確性。如果發(fā)現(xiàn)有缺項或內(nèi)容不規(guī)范不詳細則及時與上報人員溝通完善,以保證上報信息有效性。設(shè)置相應(yīng)的獎懲制度,對上報質(zhì)量高的工作人員給予一定獎勵。
4.4改善ADR報告在線提交功能 目前,我國ADR報告上報主要采取網(wǎng)絡(luò)直報的方式??蓪﹄娮訄蟊硖顚戫撁孢M行改善,如在完整性項目填寫中,設(shè)置必須填寫、否則無法提交的功能,這樣可以在一定程度上減少漏報情況;對于填寫中出現(xiàn)的邏輯錯誤,如出生日期晚于ADR發(fā)生日期、體質(zhì)量值異常等,信息錄入后系統(tǒng)自動提示,待錄入者對錯誤信息修改完成后方可提交;對規(guī)范性項目的填寫,可以在系統(tǒng)內(nèi)錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)庫信息,錄入者在填寫時可以得到相應(yīng)的提示,根據(jù)提示進行選擇,從而在一定程度上減少信息規(guī)范性錯誤。