多指標(biāo)綜合評(píng)分正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化小兒香菊泡騰片處方工藝*

王文寶，郭留成，王樂，楊俊濤，段少峰

(1.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，漯河 462000；2.河南大學(xué)藥學(xué)院，開封 475000)

小兒香菊泡騰片是在臨床廣泛應(yīng)用的小兒感冒顆?；A(chǔ)上，經(jīng)改變劑型制得的中藥新制劑，目的是減少制劑服用量，改善服用時(shí)口感，滿足臨床治療需要。該制劑具有疏風(fēng)解表、清熱解毒作用，適用于小兒風(fēng)熱感冒(主要表現(xiàn)為發(fā)熱重、頭脹痛、咳嗽痰黏、咽喉腫痛)。泡騰片系指含有碳酸氫鈉和有機(jī)酸，遇水可產(chǎn)生氣體而呈泡騰狀的片劑[1]，該劑型具有藥物起效迅速、生物利用度高、攜帶方便等特點(diǎn)，適用于兒童、老年人和不能吞咽固體制劑的患者[2]。筆者采用多指標(biāo)綜合評(píng)分正交實(shí)驗(yàn)對(duì)小兒香菊泡騰片的處方工藝進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1儀器 RE-3000A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)，DZF-6020真空干燥箱(上海賽歐實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)，ZP-19旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天祥制藥機(jī)械有限公司)，PHSJ-4F pH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司)，78X-2型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠)，F(xiàn)A2104B電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司，感量：0.1 mg)。

1.2藥品與試劑 廣藿香、菊花、連翹、大青葉、板藍(lán)根、地黃、地骨皮、白薇、薄荷、石膏均來源于河南張仲景大藥房有限公司，經(jīng)鑒定均符合2015年版《中華人民共和國藥典》要求(經(jīng)河南大學(xué)藥學(xué)院李欽教授鑒定，均為正品藥材)；檸檬酸(安徽豐原生物化學(xué)股份有限公司，批號(hào)：20170615，含量≥99.5%)，酒石酸(安徽豐原生物化學(xué)股份有限公司，批號(hào)：160316，藥用級(jí))，碳酸氫鈉(河北華晨藥業(yè)有限公司，批號(hào)：160411，藥用級(jí))，蔗糖(上海華茂藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20160115，藥用級(jí))，乳糖(上海華茂藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20151220，藥用級(jí))，聚乙二醇6000(安徽山河藥用輔料有限公司，批號(hào)：20151125，含量≥99.5%)，十二烷基硫酸鈉(山東浩天藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20151205，含量≥99.5%)。

2 方法與結(jié)果

2.1浸膏粉的制備 取大青葉、石膏各125 g，廣藿香、菊花、連翹、板藍(lán)根、地黃、地骨皮、白薇各75 g，薄荷50 g。板藍(lán)根、地黃、白薇、地骨皮、石膏加水煎煮2次，第一次3 h，第二次1 h，合并濾液，濾過；菊花、大青葉熱浸2次，第一次2 h，第二次1 h，合并浸出液，濾過；廣藿香、薄荷、連翹提取揮發(fā)油，其水溶液濾過，濾液與以上兩種溶液合并，濃縮至相對(duì)密度1.30～1.35(50 ℃)清膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用[3]。

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1崩解時(shí)間 取本品1片，置盛有水200 mL的250 mL燒杯，水溫(20±1) ℃ 。加入泡騰片，待氣體停止逸出，片劑應(yīng)崩解并溶解，無聚集顆粒殘留。從加入泡騰片到溶液不再有氣體逸出的時(shí)間即為泡騰片崩解時(shí)間。記錄崩解時(shí)間。重復(fù)測(cè)6片，得出平均值，計(jì)算RSD。

2.2.2發(fā)泡量 取具塞刻度25 mL試管10支(內(nèi)徑約1.5 cm)，分別精密加水2 mL，置(37±1) ℃水浴中5 min后，各管中分別加入本品1片，密封20 min，觀察最大發(fā)泡體積。

2.2.3吸濕性 將底部盛有飽和氯化鉀溶液干燥器放置1 d，使其內(nèi)部相對(duì)濕度(RH)恒定84%，在已干燥恒重瓶底部放入顆粒約0.5 g，平鋪于瓶底，稱重并干燥至恒重，精密稱重后置于RH84%干燥器，打開稱量瓶蓋，定時(shí)稱重并計(jì)算吸濕百分率。

2.2.4pH值 將1片泡騰片20 ℃下溶解于100 mL水中，待溶解完全后，用酸度計(jì)測(cè)定溶液的pH值。

2.3單因素考察[4-5]

2.3.1填充劑篩選 選用水溶性蔗糖、乳糖作為泡騰片預(yù)選填充劑，考察顆粒的流動(dòng)性、成型性和吸濕率。結(jié)果乳糖：蔗糖(1：1)時(shí)顆粒流動(dòng)性、成型性均較好，進(jìn)一步考察不同混合比例，結(jié)果在一定范圍內(nèi)，顆粒吸濕性隨乳糖、蔗糖混合比例的增大而增強(qiáng)，顆粒的休止角、成型性變化不顯著。因此確定蔗糖/乳糖為0.2～0.4。結(jié)果見表1，2。

表1 顆粒流動(dòng)性、成型性篩選

表2 乳糖與蔗糖比例篩選

2.3.2泡騰崩解劑的篩選 擬選用碳酸氫鈉作為堿源，檸檬酸、無水檸檬酸和酒石酸作為酸源，考察發(fā)泡量和崩解時(shí)間，結(jié)果無水檸檬酸發(fā)泡量較大且崩解時(shí)間較短。因無水檸檬酸易吸收水分，造成顆粒對(duì)濕度不穩(wěn)定，壓片時(shí)易出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。酒石酸吸濕性雖弱，但價(jià)格較貴，崩解時(shí)間最長。綜合考慮選擇無水檸檬酸、酒石酸的混合物作為本品的酸源。將無水檸檬酸、酒石酸以不同比例混合、制粒，考察顆粒的溶液pH值、崩解時(shí)間、發(fā)泡量和吸濕率。結(jié)果無水檸檬酸/酒石酸為0.5以上時(shí)，崩解時(shí)間較短，吸濕率開始明顯增加。因此確定無水檸檬酸/酒石酸為0.3～0.5。結(jié)果見表3，4。

表3 崩解劑篩選

表4 無水檸檬酸、酒石酸比例考察

2.3.3潤滑劑的篩選 以休止角、粘沖程度、溶液外觀為指標(biāo)，考察潤滑劑聚乙二醇6000(PEG6000)、十二烷基硫酸鈉對(duì)泡騰片性能影響。結(jié)果PEG6000作為潤滑劑不粘沖，外觀光潔。所以選用PEG6000作為潤滑劑。結(jié)果見表5。

表5 潤滑劑篩選

2.3.4粘合劑的篩選 中藥泡騰片容易吸潮，粘合劑也會(huì)影響泡騰片穩(wěn)定性，應(yīng)盡量減少水分。經(jīng)實(shí)驗(yàn)采用低濃度乙醇溶液、高濃度乙醇溶液作為粘合劑，效果均不理想。而采用聚維酮(PVP)乙醇溶液，各考察指標(biāo)優(yōu)于乙醇溶液，最后酸源、堿源粘合劑均采用5%PVP的90%乙醇溶液。

2.4泡騰片處方的優(yōu)化 在單因素實(shí)驗(yàn)考察的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)輔料的用量進(jìn)行優(yōu)化。選取乳糖與蔗糖比例(A)、無水檸檬酸與酒石酸比例(B)、酸源與堿源比例(C)、酸堿片重含量(D)共4個(gè)因素，選擇3個(gè)水平進(jìn)行L9(34)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，以pH值、崩解時(shí)間、吸濕率為考察指標(biāo)，進(jìn)行多指標(biāo)綜合評(píng)分。綜合得分=(pH值/最大pH值)+ (崩解時(shí)間/最大崩解時(shí)間)+(吸濕率/最大吸濕率)，其值越小越好[6-8]。結(jié)果見表6～8。

表6 因素和水平

由表8方差分析可知，因素酸堿片重含量(D)、無水檸檬酸與酒石酸比例(B)對(duì)綜合評(píng)分有顯著性影響，

表7 按L9(34)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

A：乳糖與蔗糖比例；B：無水檸檬酸與酒石酸比較；C：酸源與堿源比較；D：酸堿片重含量

表8 綜合評(píng)分方差分析

各因素對(duì)泡騰片影響的大小順序?yàn)镈>B>C>A，即酸堿片重含量>無水檸檬酸與酒石酸比例>酸源與堿源比例>乳糖與蔗糖比例。因所得值越小越好，結(jié)合表7直觀分析結(jié)果，選取D1、B1水平。因素乳糖與蔗糖比例(A)、堿源與酸源比例(C)對(duì)綜合評(píng)分均無顯著性影響，A、C水平可以任選。綜合分析，確定最優(yōu)水平組合為A3B1C2D1，即乳糖與蔗糖比例0.3：1、無水檸檬酸與酒石酸比例0.3：1、酸源與堿源比例0.7：1、酸堿片重含量50%。

按上述最佳工藝條件制備3批樣品，結(jié)果所制得泡騰片均符合2015年版《中華人民共和國藥典》質(zhì)量要求。說明該工藝條件穩(wěn)定、可行。

3 討論

筆者對(duì)可能使用的輔料進(jìn)行篩選，將膏粉和輔料按照一定比例混合，置于西林瓶(40 ℃、RH 90%)放置10 d后，與0 d進(jìn)行顏色對(duì)比。結(jié)果混合物外觀顏色無變化，表明所用輔料與藥物無配伍變化，藥物對(duì)酸堿輔料穩(wěn)定。為提高泡騰片的穩(wěn)定性，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，筆者嘗試使用PEG6000包裹堿源，但壓片時(shí)粘沖現(xiàn)象嚴(yán)重。原因可能是PEG600熔點(diǎn)低，而本中藥泡騰片的片重較大，壓片機(jī)需要施加較大壓力，造成環(huán)境溫度過高，故壓片時(shí)產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象，所以使用PEG6000包裹堿源的工藝在本研究中不可行。

泡騰片在工業(yè)化生產(chǎn)中容易出現(xiàn)粘沖、不穩(wěn)定和崩解遲緩等問題，特別是中藥泡騰片表現(xiàn)更嚴(yán)重。本研究在單因素實(shí)驗(yàn)法基礎(chǔ)上，充分考慮泡騰片在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存、使用過程中可能出現(xiàn)的顆粒吸濕導(dǎo)致的壓片粘沖、泡騰后溶液不澄清、崩解時(shí)間延長及不穩(wěn)定問題，以pH值、崩解時(shí)間、吸濕率作為重要考察指標(biāo)，采取綜合評(píng)分法，利用正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)處方中原輔料用量進(jìn)行優(yōu)化，得到滿意的結(jié)果，解決了壓片黏沖、穩(wěn)定性較差、崩解遲緩等問題。另外，在制備工藝參數(shù)研究中須對(duì)中藥泡騰片包裝材料進(jìn)行考察，防止在流通環(huán)節(jié)發(fā)生酸堿反應(yīng)，從而影響其崩解時(shí)間和治療效果。