炎癥性腸病腸上皮細(xì)胞修復(fù)機(jī)制的研究進(jìn)展

宋銥航 鐘英強(qiáng)

【摘要】腸上皮細(xì)胞及其之間的緊密連接是腸黏膜屏障的重要組成部分。炎癥性腸病中可出現(xiàn)腸上皮屏障的損傷，會(huì)導(dǎo)致腸黏膜的反復(fù)受損和修復(fù)。上皮損傷的修復(fù)取決于附近上皮細(xì)胞的遷移、增殖和分化。多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、三葉因子參與了調(diào)節(jié)腸道上皮損傷的修復(fù)，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)固有免疫中的Toll樣受體和NOD樣受體對(duì)維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腸黏膜修復(fù)也起著重要作用。

【關(guān)鍵詞】炎癥性腸病;上皮細(xì)胞;細(xì)胞修復(fù);胞間信號(hào)肽類(lèi)和蛋白質(zhì)類(lèi);固有免疫

【Abstract】Intestinal epithelial cells and tight intercellular junction are important components of intestinal mucosal barrier. The epithelial barrier damage may occur in inflammatory bowel disease， which leads to recurrent injury and repair of the intestinal mucosa. The process of epithelial injury repair relies upon the migration， proliferation and differentiation of adjacent epithelial cells. Multiple growth factors， cytokines and trefoil factors participate in regulating the process of intestinal epithelial injury repair. In recent years， toll-like receptors and NOD-like receptors in innate immunity have also been found to play a pivotal role in maintaining intestinal homeostasis and intestinal mucosal repair.

【Key words】Inflammatory bowel disease;Epithelial cell;Cell repair;Intercellular signaling peptide and protein;Innate immunity

腸上皮細(xì)胞（IEC）是腸腔表面的單層柱狀細(xì)胞，成熟的IEC主要包括吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞和潘氏細(xì)胞等，吸收細(xì)胞是腸道含量最豐富的細(xì)胞，承擔(dān)腸道吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的功能，杯狀細(xì)胞分泌高度糖基化的黏蛋白（主要是MUC2），構(gòu)成凝膠樣黏液，是腸道上皮屏障的重要防御線，潘氏細(xì)胞是小腸腺的特征性細(xì)胞，局限在隱窩底部，可分泌防御素和溶菌酶，對(duì)腸道微生物有殺滅作用[1]。

一、腸黏膜屏障與作用

腸黏膜屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障組成。機(jī)械屏障主要由黏液凝膠層、IEC、細(xì)胞間緊密連接和基膜構(gòu)成，是腸黏膜屏障最重要的組成部分。消化腺運(yùn)輸?shù)侥c腔的分泌物（膽汁、消化酶）以及腸道自身的分泌物構(gòu)成了腸黏膜的化學(xué)屏障。腸道共生菌可競(jìng)爭(zhēng)性抑制致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)，組成腸道的生物屏障。最后，免疫屏障由黏膜固有層漿細(xì)胞分泌的sIgA、黏膜淋巴小結(jié)和固有層中彌散分布的各類(lèi)免疫細(xì)胞共同構(gòu)成。腸黏膜屏障的主要作用是有效阻止腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素等有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。一旦黏膜屏障受損，多種微生物和毒素突破腸黏膜，可誘發(fā)多種疾病[2]。

二、腸上皮屏障與炎癥性腸?。↖BD）

IBD是一組病因未完全明了的慢性腸道非特異性免疫炎性疾病，主要包括克羅恩?。–D）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和中間型炎癥性腸病（IC）[3]。腸道屏障功能的破壞和反復(fù)的上皮修復(fù)是IBD的特征表現(xiàn)，明確腸上皮損傷修復(fù)的機(jī)制和鑒定能促進(jìn)上皮修復(fù)的因子對(duì)IBD的治療有重要意義。

腸上皮屏障主要由IEC和細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)成，其組成了上皮屏障的細(xì)胞旁屏障，是一種多蛋白復(fù)合物，可收緊細(xì)胞旁間隙，也可特異地調(diào)節(jié)其通透性。Claudin是緊密連接的主要蛋白，許多claudin（如claudin-1、3、4、5、8）參與細(xì)胞旁屏障的建立，但也有一部分（如claudin-2、15）可介導(dǎo)上皮屏障的滲透性（組成細(xì)胞旁通道選擇性的通過(guò)陽(yáng)離子、陰離子和水）。

IBD患者中，正常上皮細(xì)胞緊密連接的典型連續(xù)線性結(jié)構(gòu)可轉(zhuǎn)變?yōu)閿嗔训?、不連續(xù)的顆粒樣外觀。分子水平上，claudin-2的表達(dá)增加，從而使陽(yáng)離子和水通過(guò)細(xì)胞旁通道進(jìn)入腸腔，最終導(dǎo)致滲透性腹瀉[4]。另外，TNF-α和IL-13的釋放增多也與claudin-2的增加有關(guān)。其他的緊密連接蛋白，如claudin-4和claudin-7在UC表達(dá)降低，claudin-5和claudin-8在CD表達(dá)減少，而occludin的表達(dá)則在UC、CD中均有下降。并且，上述蛋白表達(dá)的下調(diào)已被證實(shí)與細(xì)胞因子IFN-g和TNF-α的作用有關(guān)。

三、IBD患者腸上皮損傷的修復(fù)機(jī)制

正常情況下，每日大約有1011個(gè)上皮細(xì)胞（約200 g）從腸腔丟失，為了維持正常的屏障功能，機(jī)體必須不斷地補(bǔ)充上皮細(xì)胞數(shù)量，這主要依賴(lài)于腸干細(xì)胞的增殖分化。富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5（Lgr5）是腸道干細(xì)胞的特異性標(biāo)記，這類(lèi)干細(xì)胞位于隱窩基底部，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)分裂形成具有很強(qiáng)增殖能力的過(guò)渡放大細(xì)胞（TAC），后者再經(jīng)數(shù)次分裂后可向上遷移并分化形成不同類(lèi)型的IEC。在小腸中，另有一類(lèi)特殊的細(xì)胞，其位于隱窩基底部中心的第四個(gè)細(xì)胞位置且直接毗鄰潘氏細(xì)胞的上方，被稱(chēng)為+4干細(xì)胞。而這種細(xì)胞不表達(dá)Lgr5，被認(rèn)為是一種保守的或潛在的干細(xì)胞，它們?cè)谔厥獾纳憝h(huán)境下（如損傷）會(huì)被激活成為L(zhǎng)gr5陽(yáng)性的干細(xì)胞，參與IEC的修復(fù)[5]。

在腸上皮修復(fù)過(guò)程中，傷口附近的IEC會(huì)喪失極性，細(xì)胞表面的微絨毛也會(huì)消失，繼而形成突起延伸、遷移到受損區(qū)域，使傷口閉合。當(dāng)黏膜損傷嚴(yán)重時(shí)，隱窩基底干細(xì)胞的再生能力不足以使損傷愈合，骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞可遷移到胃腸道，形成分化的間充質(zhì)細(xì)胞（如肌成纖維細(xì)胞），進(jìn)行黏膜修復(fù)[6]。

1.? 細(xì)胞骨架的重構(gòu)和細(xì)胞遷移

細(xì)胞遷移是上皮細(xì)胞伸長(zhǎng)、遷移以覆蓋裸露表面的過(guò)程，是上皮恢復(fù)的前提，而細(xì)胞遷移的同時(shí)也伴有細(xì)胞骨架的重構(gòu)。多種跨膜蛋白參與細(xì)胞間粘附的建立。其中，E-鈣黏蛋白通過(guò)連環(huán)蛋白等與激動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相連，以允許細(xì)胞黏附。連環(huán)蛋白復(fù)合物不僅作為細(xì)胞間的黏合劑，還可作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一部分，將細(xì)胞膜與下游胞質(zhì)和胞核產(chǎn)生的效應(yīng)相聯(lián)系。破壞E-鈣黏蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間連接會(huì)導(dǎo)致胞質(zhì)中β-連環(huán)蛋白蓄積，后者經(jīng)過(guò)核轉(zhuǎn)位可啟動(dòng)Wnt/Frizzled 信號(hào)通路，最終引起Wnt靶基因（特別是參與組織修復(fù)和重塑以及炎癥反應(yīng)的基因）的表達(dá)[7]。E-鈣黏蛋白的丟失會(huì)破壞細(xì)胞間的連接，為細(xì)胞的遷移提供了前提。損傷周?chē)腎EC在Rho GTP酶家族的控制下會(huì)失去極性，后者主要包括Rho、Rac和Cdc42亞家族，分別與應(yīng)力纖維、板狀偽足和絲狀偽足的生成有關(guān)，最終使肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架發(fā)生重組。

2.? IEC的增殖和分化

經(jīng)典的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路驅(qū)動(dòng)IEC的增殖，作用于富含TAC的區(qū)域，使后者迅速增殖以補(bǔ)充缺失的上皮細(xì)胞。腸干細(xì)胞微環(huán)境關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的表達(dá)受Hedgehog信號(hào)通路調(diào)控，后者在體內(nèi)可限制結(jié)腸隱窩底部Wnt的表達(dá)。Indian Hedgehog基因的缺失可啟動(dòng)腸道創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)。黏著斑激酶（FAK）是一種胞漿酪氨酸激酶蛋白，也被稱(chēng)為蛋白酪氨酸激酶2。其主要集中在胞間的黏著斑，被證明具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、介導(dǎo)細(xì)胞存活的作用。在缺乏FAK時(shí)，葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)小鼠引起結(jié)腸炎癥損傷后，上皮修復(fù)功能明顯受損。

IEC在完成遷移和增殖后，分化形成具有正常的絨毛結(jié)構(gòu)和吸收/分泌功能的成熟上皮細(xì)胞。在隱窩的上部區(qū)域主要觀察到非經(jīng)典的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生極性。在參與細(xì)胞分化的諸多因素中，成熟的上皮細(xì)胞表達(dá)的Indian Hedgehog基因通過(guò)負(fù)調(diào)控Wnt通路在體外和體內(nèi)均能調(diào)節(jié)未成熟IEC分化。另外，IEC的分化方向也通過(guò)Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)控。Notch受體主要在隱窩區(qū)域表達(dá)，其配體（Delta和Serrate/Jagged亞家族成員）則由相鄰細(xì)胞表達(dá)[8]。有研究表明，Notch信號(hào)通路以及吸收和分泌性IEC的平衡可通過(guò)炎癥因子調(diào)節(jié)。例如，IL-33可以下調(diào)Notch信號(hào)傳導(dǎo)，從而使祖細(xì)胞向潘氏細(xì)胞或杯狀細(xì)胞分化[9]。

3.? 上皮屏障功能的調(diào)節(jié)和凋亡

緊密連接復(fù)合物封閉了細(xì)胞間的胞外間隙，有助于調(diào)節(jié)上皮屏障功能，因此可能促進(jìn)腸道修復(fù)。三葉因子3（TFF3）通過(guò)上調(diào)claudin-1，將緊密連接蛋白ZO-1從細(xì)胞質(zhì)重新分配到細(xì)胞膜，增加與occludin蛋白的結(jié)合，從而穩(wěn)定緊密連接[10]。而向間充質(zhì)細(xì)胞過(guò)渡的IEC，由于E-鈣黏蛋白受到抑制，可導(dǎo)致IEC中緊密連接的解體和極性的喪失。

炎癥條件下P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在IBD中比較常見(jiàn)。因此，抗凋亡對(duì)上皮細(xì)胞的修復(fù)也至關(guān)重要。具有錨定依賴(lài)性的上皮細(xì)胞必須互相分離才能遷移到損傷區(qū)域，這使得它們更容易發(fā)生失巢凋亡。TFF3可通過(guò)激活NF-kB通路對(duì)IEC具有抗凋亡的作用，而PI3K/Akt則是促進(jìn)細(xì)胞生存、增殖和分化的重要信號(hào)途徑[10]。

4.? 腸上皮修復(fù)過(guò)程中的調(diào)節(jié)因子

各種生長(zhǎng)因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF），IL-1b、IL-2以及TFF3均可增強(qiáng)IEC的恢復(fù)或增殖[11]。IL-1b、IL-2、EGF、FGF和HGF均可通過(guò)TGF-b依賴(lài)的途徑促使腸道損傷的修復(fù)[6]。另外，最近的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10可通過(guò)上皮細(xì)胞WISP-1信號(hào)通路介導(dǎo)腸黏膜愈合，IL-22可通過(guò)激活STAT3和PKA使H19 lncRNA的表達(dá)增多，后者是腸道上皮細(xì)胞增殖和黏膜愈合的必要成分[12-13]。

三葉因子是一類(lèi)含有三葉因子結(jié)構(gòu)域的小分子多肽。目前哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的三葉因子共有三種，即TFF1、TFF2、TFF3，它們?cè)隗w內(nèi)多種組織均有分布，但主要表達(dá)于胃腸道內(nèi)。其中TFF3又被稱(chēng)為腸三葉因子，主要在小腸和結(jié)腸杯狀細(xì)胞表達(dá)[14]。TFF對(duì)腸黏膜損傷的修復(fù)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①與黏蛋白的相互作用保護(hù)腸道黏膜。TFF3與MUC2的相互作用可促進(jìn)黏液層中黏蛋白網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性[15]。②誘導(dǎo)上皮細(xì)胞遷移。TFF3可抑制細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，改變細(xì)胞連接、誘導(dǎo)正常上皮細(xì)胞向受損區(qū)域遷移。③調(diào)節(jié)IEC的分化。TFF3可抑制細(xì)胞從G1期向S期進(jìn)展，調(diào)控干細(xì)胞向腸上皮細(xì)胞分化。④抗凋亡和促進(jìn)血管重建作用。高表達(dá)TFF3的結(jié)腸細(xì)胞系HT-ITF1能抵抗由神經(jīng)酰胺和血漿缺乏誘發(fā)的凋亡。另外，在胃腸道修復(fù)后期，TFF也參與血管重建，其機(jī)制可能與TFF激活Src/STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增加有關(guān)[16]。

5.? TLR與NOD受體與腸道上皮的修復(fù)

腸道共生菌至少有400多種，它們通過(guò)多種機(jī)制保持腸道穩(wěn)態(tài)。目前人類(lèi)識(shí)別微生物的受體主要是Toll樣受體（TLR）和含有核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）的受體——NOD樣受體（NLR）。

TLR是先天免疫識(shí)別受體，可結(jié)合病原體、共生細(xì)菌、病毒和一些內(nèi)源蛋白中存在的病原體相關(guān)分子模式。IBD患者中存在TLR表達(dá)的改變以及TLR配體特異性抗體的產(chǎn)生。UC和CD中存在TLR4的上調(diào)，CD中存在TLR3的下調(diào)。另外，TLR2多態(tài)性R753Q與嚴(yán)重的UC表型之間存在關(guān)聯(lián)[17]。大多數(shù)TLR功能的研究提示共生菌激活TLRs有助于維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腸黏膜的修復(fù)。例如，TLR2的激活可有效保護(hù)IEC緊密連接組成的細(xì)胞旁屏障，抵抗應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷。TLR3和TLR4的激活對(duì)于預(yù)防DSS誘導(dǎo)的腸道損傷和相關(guān)死亡率至關(guān)重要。TLR5可識(shí)別細(xì)菌的鞭毛蛋白，在沙門(mén)氏菌的感染中，鞭毛蛋白不僅在固有免疫的激活中起主導(dǎo)作用，還可在上皮細(xì)胞中起抗凋亡作用。TLR9能識(shí)別源自細(xì)菌DNA的CpG序列。其可通過(guò)誘導(dǎo)Ⅰ型IFN的產(chǎn)生改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。有些學(xué)者還認(rèn)為T(mén)LR9信號(hào)在介導(dǎo)益生菌的抗炎作用中是必不可少的，而且還發(fā)現(xiàn)活菌或是射線滅活后的益生菌均可改善結(jié)腸炎[18]。

NOD1和NOD2可感知特定的肽聚糖區(qū)分革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌，在觸發(fā)腸道固有免疫信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。IEC中主要表達(dá)NOD2，且NOD2是第一個(gè)與CD相關(guān)的鑒定基因，也是迄今為止CD的最強(qiáng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素[19]。缺乏NOD1或NOD2的小鼠腸上皮通透性增加、上皮組織修復(fù)功能下降，對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎極其敏感，提示了腸道免疫屏障NLR對(duì)微生物的感應(yīng)有利于腸道穩(wěn)態(tài)的維持[20]。除上述2種受體外，其他NLR參與炎癥小體的組成，活化caspases-1和caspases-11，促進(jìn)炎癥因子IL-1b和IL-18的分泌以及病原菌誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[21]。目前可以確定的是，IL-1R、IL-18R或IL-18的缺乏可使小鼠對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎高度敏感，且IL-18/IL-18R/MyD88信號(hào)通路對(duì)腸上皮屏障的保護(hù)和損傷的修復(fù)也起著重要作用[22]。腸道炎癥中，IL-18在IEC發(fā)揮保護(hù)作用，在固有層中發(fā)揮有害作用，這取決于IL-18的活化部位和產(chǎn)生水平。最近的研究表明NLP含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白6（NLRP6）炎癥小體是杯狀細(xì)胞黏蛋白胞吐作用的關(guān)鍵協(xié)調(diào)者，缺乏NLPR6會(huì)導(dǎo)致自噬和黏蛋白分泌缺陷，暗示了其可能通過(guò)機(jī)體的生理防御機(jī)制（如自噬）間接地保護(hù)腸黏膜[23]。

四、展 望

腸上皮損傷修復(fù)的過(guò)程中受到多種因素的影響，近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)飲食中的各種因素（如非必需氨基酸、短鏈脂肪酸和多種維生素）、胃黏膜保護(hù)劑（伊卡倍特鈉、硫糖鋁、瑞巴派特）也可促進(jìn)IBD腸黏膜損傷的修復(fù)[8， 10]。另外，CC趨化因子受體5（CCR5）和IBD的關(guān)系受到了密切關(guān)注，CCR5是趨化因子受體的一種，屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，參與調(diào)控多種細(xì)胞因子產(chǎn)生、介導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞遷移、聚集以及活化。劉思雪等[24]的研究采用噬菌體肽庫(kù)展示技術(shù)成功篩選出兩條與CCR5第一、第二胞外環(huán)特異性結(jié)合的模擬肽（簡(jiǎn)稱(chēng)GH肽和HY肽）。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)CCR5特異性拮抗短肽GH和HY短肽治療TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠后，結(jié)腸黏膜與上皮細(xì)胞發(fā)生了重建現(xiàn)象，但具體機(jī)制尚未明確，CCR5拮抗肽是否直接參與上皮細(xì)胞修復(fù)和增殖，還有待進(jìn)一步的研究[25]。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018-12-18）

（本文編輯：楊江瑜）