糖皮質激素聯(lián)合腦脊液引流術、抗真菌治療伴顱內高壓艾滋病相關隱球菌腦膜炎的臨床研究

鄧星海 許飛龍 劉新華 宋清宇 徐曉鵬

【摘要】目的 觀察糖皮質激素（激素）聯(lián)合腦脊液引流術、抗真菌治療伴顱內高壓艾滋病相關隱球菌腦膜炎的臨床療效。方法 選擇50例伴顱內高壓的艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者，按意愿分為觀察組和對照組，每組各25例患者，對照組采取抗真菌治療及腦脊液引流術，觀察組在對照組基礎上加用激素治療。比較2組治療后的癥狀改善、腦脊液隱球菌轉陰情況及腦脊液細胞學檢查結果。結果 2組患者的臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。治療后，2組患者的臨床癥狀均有改善，其中觀察組患者的發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、抽搐等發(fā)生率均低于對照組（P均< 0.05）。觀察組腦脊液隱球菌轉陰率高于對照組，腦脊液隱球菌轉陰時間短于對照組（P均< 0.05）。治療后，2組患者的腦脊液壓力、白細胞、蛋白水平均比治療前降低（P均< 0.05），糖、氯化物水平均比治療前升高（P均< 0.05），且觀察組的腦脊液壓力、白細胞、蛋白水平均低于對照組（P均< 0.05），糖、氯化物水平均高于對照組（P均< 0.05）。治療過程中，2組患者均出現(xiàn)不同程度低血鉀、血小板減少、肝損傷等，但癥狀均較輕微，患者可耐受，無需終止治療。2組均無死亡病例。結論 對于伴顱內高壓的艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者，采用激素聯(lián)合腦脊液引流術、抗真菌治療能夠改善患者的臨床癥狀及顱內高壓，促進腦脊液隱球菌轉陰，減輕腦脊液細胞學損傷，療效良好。

【關鍵詞】艾滋病;隱球菌腦膜炎;顱內高壓;腦脊液引流術;糖皮質激素

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy of glucocorticoids combined with cerebrospinal fluid drainage and antifungal therapy in the treatment of AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with persistent intracranial hypertension.? Methods Fifty patients with AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with intracranial hypertension were selected and divided into the control （n=25） and the observation groups （n=25） according to their willingness. In the control group， antifungal therapy and cerebrospinal fluid drainage were adopted， and antifungal therapy and cerebrospinal fluid drainage in combination with glucocorticoids were delivered in the observation group. The relief of clinical symptoms， negative rate of cerebrospinal fluid cryptococcus and changes in the cytological examination of cerebrospinal fluid were statistically compared between two groups after corresponding treatment.? Results The clinical efficacy did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. After corresponding treatment， clinical symptoms were alleviated in two groups. The incidence rate of fever， headache， nausea， vomiting and convulsions in the observation group was significantly lower than that in the control group （all P < 0.05）. In the observation group， the negative rate of cryptococcus in the cerebrospinal fluid was significantly higher and the time from positive to negative cryptococcus was significantly shorter than those in the control group （both P < 0.05）. After corresponding treatment， the cerebrospinal fluid pressure， white blood cell count and protein level were significantly reduced， whereas the levels of glucose and chloride were significantly increased in two groups （all P < 0.05）. Compared with the control group， the cerebrospinal fluid pressure， white blood cell count and protein level were significantly lower， whereas the levels of glucose and chloride were considerably higher in the observation groups （all P < 0.05）. Throughout the treatment， patients in both groups presented with slight hypokalemia， thrombocytopenia and liver injury， which were tolerable and untreated. No patient died in either group.? Conclusions Glucocorticoids combined with cerebrospinal fluid drainage and antifungal therapy is efficacious in the treatment of AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with intracranial hypertension， which can mitigate clinical symptoms， reduce intracranial hypertension， eliminate the cryptococcus and alleviate the cytological damage in the cerebrospinal fluid.

【Key words】AIDS;Cryptococcal meningitis;Intracranial hypertension;Cerebrospinal fluid drainage;Glucocorticoid

隱球菌腦膜炎是艾滋病的常見并發(fā)癥之一，是由隱球菌侵犯中樞神經系統(tǒng)導致的中樞神經系統(tǒng)感染疾病。隨著艾滋病病情蔓延，其發(fā)病人數(shù)亦不斷增加。有報道顯示，艾滋病合并隱球菌腦膜炎的發(fā)生率為20%，病死率達43%[1-2]。顱內高壓是艾滋病相關隱球菌腦膜炎的突出臨床表現(xiàn)，其持續(xù)存在可引起視乳頭水腫、聽力損傷，且不少患者尚未等到抗真菌治療起效，就由于顱內高壓誘發(fā)腦疝形成而死亡[3]。目前，臨床對于顱內高壓者，常規(guī)予脫水藥物、腰穿腦脊液引流治療，但其對顱內高壓控制效果欠佳。腰椎穿刺置管引流及腦室腹腔分流手術能夠持續(xù)引流腦脊液，對于控制持續(xù)性顱內高壓有積極作用。糖皮質激素（激素）具有強大的抗炎、抗感染作用，減輕水腫，且有研究證實能夠有效緩解腦膜炎患者顱內高壓癥狀[4]。本研究旨在觀察激素聯(lián)合腦脊液引流術、抗真菌治療伴持續(xù)顱內高壓艾滋病相關隱球菌腦膜炎的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

收集2016年4月至2018年2月我院收治的50例伴顱內高壓的艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者。納入研究者均須符合以下標準：①經我市疾病控制中心檢測顯示HIV陽性，符合《艾滋病診療指南第三版（2015年）》中有關艾滋病的診斷標準，以及《隱球菌感染診治專家共識》]中有關隱球菌腦膜炎的診斷標準;②伴顱內高壓，即腰椎穿刺提示腦脊液壓力>250 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）;③患者或其家屬對研究知情，并簽署知情同意書[5-6]。排除具有以下任一條標準者：①有腰椎穿刺禁忌證;②合并嚴重心、肝、腎功能不全;③妊娠期女性或惡性腫瘤患者;④經脫水、降低顱內壓治療癥狀可迅速緩解。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，在患者知情同意后，根據(jù)其治療意愿分為觀察組和對照組，每組各25例患者。觀察組中，男11例、女14例，年齡（41.7±12.5）歲，HIV感染途徑為性傳播18例、注射毒品5例、輸血感染2例，首次穿刺時腦脊液壓力（325±51）mm H2O，白細胞（94±35）×106/L;CD4+T細胞（390±124）×106/L，蛋白定量（0.59±0.19）g/L。對照組中，男10例、女15例，年齡（40.1±10.9）歲，HIV感染途徑為性傳播17例、注射毒品6例、輸血感染2例，首次穿刺時腦脊液壓力為（320±48）mm H2O，白細胞計數(shù)（96±33）×106/L，CD4+T細胞（385±120）×106/L，蛋白定量（0.61±0.20）g/L。所有患者均有不同程度發(fā)熱、頭痛、嘔吐等癥狀。2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均 >0.05）。

二、方 法

2組患者均予抗真菌治療及顱內高壓治療：①抗真菌治療，使用兩性霉素B，初始劑量1 mg，以5%葡萄糖注射液溶解稀釋，靜脈泵入，次日起以2 mg/d的增幅逐漸增加劑量至5 mg/d，若患者可耐受，則以0.50 ～ 0.75 mg/（kg·d）進行維持治療，并聯(lián)合氟胞嘧啶250 ml靜脈滴注，每日4次，持續(xù)治療至腦脊液連續(xù)3次墨汁染色陰性、培養(yǎng)陰性，鞏固治療期予口服氟康唑200～100 mg/d，至少服用12周;②顱內高壓治療，采用改良腰大池引流術，患者取側臥位，低頭屈腿抱膝，以腰3 ～ 4間隙為穿刺部位，常規(guī)消毒鋪巾，采用2%利多卡因行局部浸潤麻醉，以18號硬脊膜穿刺針穿刺，并將深靜脈導管引入腰池，留置深度為5 ～ 6 cm，導管另一端在皮下潛行約10 cm后由左腰或右腰拉出，縫合皮膚，固定引流管，接以顱腦外引流器，持續(xù)引流腦脊液（引流量≤400 ml/d），引流時間根據(jù)患者顱內壓情況而定，若連續(xù)3 ～ 5 d顱內壓<250 mm H2O，則夾閉引流管，如夾閉腰大池引流管后，患者頭痛癥狀明顯加重，顱內壓升高明顯，在腦脊液常規(guī)及生化檢查結果正常的前提下，行腦室腹腔分流手術，同時拔除腰大池引流管。腦室腹腔分流管腦室端置入右側腦室額角，閥門置于右側耳后，腹腔端置于右側臍旁。在上述治療的基礎上，觀察組加用甲潑尼龍500 mg/d靜脈滴注，沖擊治療7 d，然后減量至80 mg/d，并根據(jù)患者情況逐漸減量至維持劑量口服，持續(xù)治療12周。

三、觀察內容

觀察2組患者的發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等癥狀改善情況，記錄2組患者的腦脊液隱球菌轉陰（腦脊液墨汁染色、培養(yǎng)）情況，包括轉陰率及轉陰時間，比較2組患者在治療前、后的腦脊液壓力、白細胞、蛋白、糖、氯化物等指標變化。治療過程中密切監(jiān)察2組患者的不良反應發(fā)生情況。

四、療效評價標準

2組均于治療12周后評價療效，分為：①治愈，指患者頭痛、嘔吐等癥狀消失，平臥位時顱內壓<250 mm H2O，連續(xù)3次腦脊液隱球菌培養(yǎng)陰性;②好轉，指患者頭痛、嘔吐等癥狀消失或緩解，但未達到連續(xù)3次腦脊液隱球菌培養(yǎng)陰性;③無效，指患者臨床癥狀及腦脊液指標無好轉甚至惡化或死亡。

五、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)處理。計量資料均服從正態(tài)分布，以表示，組內前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以例和百分率表示，分類資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料組間比較采用秩和檢驗。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、2組伴顱內高壓艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者的臨床療效比較

觀察組25例中，治愈10例（40%）、好轉11例（44%）、無效4例（16%）。對照組25例中，治愈6例（24%）、好轉9例（36%）、無效10例（40%）。2組患者的臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.787，P=0.074）。

二、治療后2組伴顱內高壓艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者的臨床癥狀比較

治療后，2組患者的臨床癥狀均有改善，其中觀察組患者的發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、抽搐等發(fā)生率均低于對照組（P均< 0.05），2組患者的聽力降低、視物模糊、意識障礙等發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表1。

三、治療后2組伴顱內高壓艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者的腦脊液隱球菌轉陰情況比較

治療后，觀察組腦脊液隱球菌轉陰17例（68%）、轉陰時間為（46.6±14.4）d，對照組腦脊液隱球菌轉陰10例（40%）、轉陰時間為（59.4 ±14.0）d。觀察組腦脊液隱球菌轉陰率高于對照組（χ2 = 3.945，P = 0.047），腦脊液隱球菌轉陰時間短于對照組（t = 3.205，P = 0.002）。

四、治療前后2組伴顱內高壓艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者的腦脊液指標比較

治療前，2組患者的腦脊液壓力、白細胞、蛋白、糖、氯化物等指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。治療后，2組患者的腦脊液壓力、白細胞、蛋白水平均比治療前降低（P均< 0.05），糖、氯化物水平均比治療前升高（P均< 0.05），且觀察組的腦脊液壓力、白細胞、蛋白水平均低于對照組（P < 0.05），糖、氯化物水平均高于對照組（P均< 0.05），見表2。

五、治療安全性評價

治療過程中，2組患者均出現(xiàn)不同程度低血鉀、血小板減少、肝損傷等，但癥狀均較輕微，患者可耐受，予對癥處理即可緩解，無需終止治療。2組均無死亡病例。

討論

目前，隱球菌性腦膜炎治療仍以抗真菌藥物為主，其中病情嚴重者常伴有持續(xù)顱內高壓，是導致治療失敗及患者死亡的主要原因[7]。積極控制顱內高壓既能夠減少神經系統(tǒng)并發(fā)癥，也可為患者爭取充足治療時間。美國感染病學會建議，對于顱內高壓者可每日進行腰椎穿刺，若腦脊液壓力仍超過250 mm H2O，則考慮行腰大池引流，以引流出更多腦脊液，控制顱內高壓。張齊龍等[8]對伴顱內高壓艾滋病合并隱球菌性腦膜炎患者予以腰大池引流，可有效控制顱內高壓，縮短病程，療效良好。另有研究顯示，穿刺引流術能夠緩解艾滋病合并隱球菌性腦膜炎患者的顱內高壓癥狀，改善患者預后[9]。

激素具有強大的抗炎、抗感染、抗病毒作用，可抑制炎性介質分泌，減輕炎性細胞損傷。已有研究證實，合理應用激素能夠有效減少腦膜炎患者腦內炎性物質滲出，促進炎性滲出消散，緩解腦水腫，降低顱內壓[10]。激素還能夠促進腦血液循環(huán)，清除感染，促進腦組織修復，并能影響糖、蛋白質代謝，從而改善臨床癥狀[11]。本研究對25例患者予以激素聯(lián)合腦脊液引流術、抗真菌治療，結果顯示，治療后，觀察組發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、抽搐等發(fā)生率低于對照組，腦脊液隱球菌轉陰率高于對照組，腦脊液隱球菌轉陰時間短于對照組，這表明激素有助于改善艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者的臨床癥狀，促進腦脊液隱球菌轉陰。本研究中2組的臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與納入病例較少有關。腦脊液細胞學檢查對于隱球菌腦膜炎診斷、病情及療效評估有重要價值[12]。通常認為，腦膜炎發(fā)生時，血腦屏障遭到破壞，一些大分子蛋白質因此能夠進入腦脊液，使得腦脊液中蛋白含量增多，滲透性發(fā)生改變，進而又引起氯化物水平降低。此外，腦膜炎的細菌感染可引起白細胞、壞死細胞增多，葡萄糖分解酶增加，使得腦脊液中葡萄糖含量降低[13]。本研究顯示，治療后，觀察組的白細胞、蛋白水平低于對照組，糖、氯化物水平高于對照組，表明應用激素治療能夠改善患者腦脊液細胞學指標，促進血腦屏障修復，減輕顱腦損傷。

綜上所述，對于伴顱內高壓的艾滋病相關隱球菌腦膜炎患者，采用激素聯(lián)合腦脊液引流術、抗真菌治療能夠改善患者的臨床癥狀及顱內高壓，促進腦脊液隱球菌轉陰，減輕腦脊液細胞學損傷，療效良好，值得臨床推廣應用。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-10-30）

（本文編輯：林燕薇）