NLR與T2DM患者胰島β細(xì)胞第一相分泌的關(guān)系

何圣清 鄭曉斌 武紅梅

【摘要】目的 探討外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）的變化與2型糖尿病（T2DM）患者胰島β細(xì)胞第一相分泌的相關(guān)性。方法 將227例T2DM患者根據(jù)精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果分為胰島β細(xì)胞功能良好組[HCP組，精氨酸刺激試驗(yàn)C肽增值（△CP）> 1.63 ng/ml]102例、β細(xì)胞功能受損組（MCP組，0.97 ng/ml < △CP≤1.63 ng/ml）75例和β細(xì)胞功能衰竭組（LCP組，△CP≤0.97 ng/ml）50例，分析3組的NLR以及臨床、生化指標(biāo)的差異。采用Pearson相關(guān)或Spearman秩相關(guān)分析△CP與各指標(biāo)的相關(guān)性。采用二元Logistic回歸分析胰島β細(xì)胞第一相分泌功能減退的影響因素。結(jié)果 LCP組、MCP組較HCP組的NLR高（分別為2.64±1.29、2.22±1.23、1.85±0.83，P均< 0.05）。NLR與△CP呈負(fù)相關(guān)（r= -0.280，P < 0.001）。NLR、BMI、HDL-C是T2DM 患者胰島β細(xì)胞第一相分泌功能受損的影響因素。結(jié)論 NLR增高與胰島β細(xì)胞第一相分泌功能受損存在相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】糖尿病，2型;中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;第一相胰島素分泌

【Abstract】Objective To investigate the association between the changes of? neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） in the peripheral blood and the first-phase insulin secretion of β cells in patients with type 2 diabete mellitus（T2DM）.? Methods A total of 227 T2DM patients were divided into the normal β-cell function （HCP group，△CP of arginine stimulation test > 1.63 ng/ml， n=102）， impaired β-cell function （MCP group， 0.97? ng/ml <△CP≤1.63 ng/ml， n=75） and β cell function failure groups （LCP group， △CP?≤0.97 ng/ml， n=50） according to the results of arginine stimulation test. The NLR， clinical and other biochemical parameters were statistically analyzed among the three groups. The correlation between△CP and each parameter was analyzed by using Pearsons correlation analysis or Spearmans rank correlation test. The influencing factors of deterioration of the first-phase insulin secretion of β cells were analyzed by binary Logistic regression analysis.? Results The NLR in the LCP and MCP groups was significantly higher than that in the HCP group [（2.64±1.29） and （2.22±1.23） vs. （1.85±0.83）， both P < 0.05] . NLR was negatively correlated with△CP （r = -0.280， P < 0.001）. NLR， body mass index （BMI） and HDL-C were the independent risk factors of the impairment of the first-phase insulin secretion in T2DM patients.? Conclusion Increased NLR is correlated with the impairment of the first-phase insulin secretion of β cells in T2DM patients.

【Key words】Diabetes mellitus， type 2;Neutrophil-to-lymphocyte ratio;The first-phase insulin secretion

胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞分泌功能障礙是2型糖尿?。═2DM）的2個(gè)重要病理生理機(jī)制。在空腹血糖開始升高階段，胰島β細(xì)胞第一相分泌已經(jīng)開始下降[1]。有研究者認(rèn)為機(jī)體存在的慢性低度系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)是引起胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能障礙的重要因素，炎癥標(biāo)志物可以作為糖尿病及其慢性并發(fā)癥病情及嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子[2]。近年來有研究者發(fā)現(xiàn)外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）可作為新的多種慢性炎癥性疾病如糖尿病及其慢性并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等的標(biāo)志因子[3]。為評(píng)估NLR與胰島β細(xì)胞第一相分泌的關(guān)系，進(jìn)一步了解NLR對(duì)T2DM患者胰島β細(xì)胞第一相分泌功能的預(yù)測(cè)價(jià)值，我們開展了此項(xiàng)研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2016年6月至2017年12月于深圳市龍崗中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者227例為研究對(duì)象，其中男143例、女84例。根據(jù)精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算精氨酸刺激試驗(yàn)C肽增值（△CP）。采用電化學(xué)發(fā)光法時(shí)，△CP≤1.63 ng/ml表示存在胰島β細(xì)胞第一相分泌功能受損，△CP≤0.97 ng/ml表示胰島β細(xì)胞功能衰竭，需接受胰島素治療[4]。據(jù)此將患者分為3組：β細(xì)胞功能良好組（HCP組，△CP > 1.63 ng/ml）102例、β細(xì)胞功能受損組（MCP組，0.97 ng/ml < △CP≤1.63 ng/ml）75例和β細(xì)胞功能衰竭組（LCP組，△CP≤0.97 ng/ml）50例。所有患者均排除以下情況：①糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高血糖高滲狀態(tài)、急性心腦血管病等應(yīng)激狀態(tài);②合并感染、創(chuàng)傷、手術(shù)后2周內(nèi);③1 型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊類型糖尿病;④腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎疾病患者;⑤免疫性疾病或其他疾病需使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

二、方 法

空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)量所有患者的身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。次日空腹采集靜脈血，采用日本希森美康公司的 SysmexXS-800i 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR。采用日本日立公司 7600-020 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者空腹血糖、血脂、肝功能、腎功能、電解質(zhì)。采用高效液相法檢測(cè)患者GHbA1c。采用化學(xué)發(fā)光法（試劑購自羅氏公司）檢測(cè)患者C肽。

精氨酸刺激試驗(yàn)：所有受試者試驗(yàn)前晚20：00后禁食，充足睡眠后，于清晨空腹靜坐0.5 h，于一側(cè)肘部留靜脈留置針采空腹血樣后，于另一側(cè)靜脈注射10%鹽酸精氨酸50 ml（5 g，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司）。30 ～ 60 s內(nèi)推注完畢，注射后2、4、6 min在留置針側(cè)分別采血測(cè)血糖、C肽。△CP計(jì)算：△CP為2 ～ 6 min C肽平均值與空腹C肽的差值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（上、下四分位數(shù)間距）表示，比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);采用Pearson相關(guān)或Spearman秩相關(guān)分析△CP與各指標(biāo)的相關(guān)性，采用二元Logistic回歸分析胰島β細(xì)胞第一相分泌功能減退的影響因素。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、研究對(duì)象的臨床特征

3組患者的BMI、HDL-C、GHbA1c、NLR比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。其中，LCP組BMI低于MCP、HCP組，MCP組BMI低于HCP組;LCP組HDL-C、GHbA1c、NLR均高于MCP、HCP組，MCP組HDL-C、NLR均高于HCP組（P均< 0.05），見表1。

二、各臨床指標(biāo)與△CP的相關(guān)性分析

相關(guān)分析顯示，外周血NLR、HDL-C、GHbA1c與△CP呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.280、-0.241、-0.162，P均< 0.05），BMI與△CP呈正相關(guān)（r = 0.358，P < 0.05），見表2。

三、二元Logistic回歸分析胰島β細(xì)胞第一相分泌功能受損的危險(xiǎn)因素

以胰島β細(xì)胞第一相分泌功能是否受損為因變量，以性別、BMI、HDL-C、GHbA1c、NLR為自變量，行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NLR增高、低BMI、高HDL-C為胰島β細(xì)胞第一相分泌功能受損的危險(xiǎn)因素，見表3。

討論

T2DM是多因素共同參與的疾病，胰島素分泌功能下降和胰島素抵抗是其主要的病理生理過程。正常人經(jīng)葡萄糖刺激后出現(xiàn)雙相的胰島素分泌，在糖調(diào)節(jié)異常或空腹血糖輕度升高時(shí)，患者的胰島β細(xì)胞第一相分泌已開始下降，而病情嚴(yán)重、血糖顯著升高者雙相胰島素分泌均下降[1]。本研究中的患者平均GHbA1c > 10%，表明患者血糖控制不良，存在高糖毒性抑制胰島β細(xì)胞功能。此時(shí)胰島β細(xì)胞不能對(duì)糖刺激產(chǎn)生有效反應(yīng)，但對(duì)非糖刺激如精氨酸刺激產(chǎn)生第一相分泌可檢測(cè)殘存的β細(xì)胞功能。精氨酸刺激試驗(yàn)與高糖鉗夾試驗(yàn)評(píng)估胰島素第一相分泌具有良好的相關(guān)性。同時(shí)精氨酸刺激后精氨酸指數(shù)（△INS或△CP）與胰島素或C肽曲線下面積相關(guān)性非常好[4]。因此本研究采用精氨酸刺激試驗(yàn)了解患者是否存在有功能的胰島β細(xì)胞。因患者入院使用胰島素治療，故使用C肽作為胰島功能的指標(biāo)。

研究顯示免疫系統(tǒng)的激活、系統(tǒng)性慢性低度炎癥參與胰島功能損傷過程。炎癥細(xì)胞因子IL-1β升高與胰島β細(xì)胞第一相分泌呈負(fù)相關(guān)[5]。近年來，研究證實(shí)外周血白細(xì)胞及其亞型可作為反映慢性炎癥的重要標(biāo)志物，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能紊亂及糖尿病的發(fā)展相關(guān)[6]。其相較于常用的炎癥因子如CRP、TNF-α等，具有獲得方便、快捷且價(jià)廉的優(yōu)勢(shì)。NLR是一種反映白細(xì)胞2種亞型組分免疫平衡的參數(shù)，與單純白細(xì)胞相比，其受應(yīng)激、脫水、血液濃縮的影響相對(duì)小。已有研究顯示NLR是比血白細(xì)胞計(jì)數(shù)更優(yōu)的系統(tǒng)性炎癥評(píng)價(jià)指標(biāo)，可應(yīng)用于腫瘤、心血管、感染性疾病等領(lǐng)域[7-9]。此外，國(guó)內(nèi)外研究表明NLR與糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。隨著糖耐量異常程度的加重，NLR也隨之增高，并且NLR增加跟胰島素抵抗嚴(yán)重程度HOMA-IR呈正相關(guān)[10]。Sefil等（2014年）的研究顯示血糖控制不佳（GHbA1c>7%）患者的NLR比血糖控制良好（GHbA1c < 7%）患者的高。而筆者見NLR與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系鮮有報(bào)道，在本研究中，依據(jù)精氨酸刺激試驗(yàn)計(jì)算的△CP評(píng)估胰島第一相分泌功能，分析不同△CP與NLR的相關(guān)性。結(jié)果顯示，不同水平△CP組間NLR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)分析顯示NLR與胰島第一相分泌功能呈負(fù)相關(guān)，胰島功能良好組具有較低的NLR，隨著胰島β細(xì)胞第一相分泌功能衰退，NLR增高，提示NLR與胰島β細(xì)胞第一相分泌功能的良好與否密切相關(guān)。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示NLR升高為胰島β細(xì)胞第一相分泌功能受損的危險(xiǎn)因素。因此，我們推測(cè)，在T2DM患者中，NLR作為慢性炎癥狀態(tài)指標(biāo)，可以反映胰島β細(xì)胞第一相分泌功能的損傷程度。

另外，不同△CP組間BMI、HDL-C、GHbA1c差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與受損組比較，胰島β細(xì)胞第一相分泌功能良好組具有較高的BMI、GHbA1c以及較低的HDL-C。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示低BMI、高HDL-C血癥為胰島β細(xì)胞第一相分泌功能受損的危險(xiǎn)因素。肥胖和血脂代謝紊亂容易產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，與胰島素抵抗密切相關(guān)。肥胖患者外周血胰島素抵抗較體型正?；颊邍?yán)重，為克服胰島素抵抗作用，需要分泌更多的胰島素以保持血糖平衡。在血糖水平相似的情況下，肥胖亞組的胰島素分泌能力較非肥胖組高，這與既往Wang等（2016年）的研究結(jié)果相似。Hermans等（2017年）的研究也證實(shí)胰島β細(xì)胞功能減退程度較輕患者HDL-C水平顯著低于胰島β細(xì)胞減退程度較重的患者，可能與HDL-C亞組類和含量的分布不同相關(guān)。各組患者中位病程約2 ～ 3年，糖尿病病程在各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究入組患者大部分病程較短有關(guān)。

因此，本研究顯示NLR升高與T2DM患者胰島β細(xì)胞第一相分泌功能下降相關(guān)，或可作為T2DM患者胰島第一相分泌功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，方便指導(dǎo)臨床用藥。但由于本研究采用△CP為評(píng)估胰島β細(xì)胞第一相分泌功能指標(biāo)，存在臨床局限性，可進(jìn)一步使用高糖鉗夾試驗(yàn)等更精確指標(biāo)或聯(lián)合多種刺激試驗(yàn)共同驗(yàn)證。另外，本研究為橫斷面研究，樣本量較小，需要進(jìn)一步行大樣本、對(duì)照干預(yù)臨床研究以進(jìn)一步闡述NLR、炎癥與胰島β細(xì)胞第一相分泌功能之間的關(guān)系。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Saisho Y. β-cell dysfunction： its critical role in prevention and management of type 2 diabetes. World J Diabetes，2015，6（1）：109-124.

[2] Sepehri Z， Kiani Z， Afshari M， Kohan F， Dalvand A， Ghavami S. Inflammasomes and type 2 diabetes： an updated systematic review. Immunol Lett， 2017，192：97-103.

[3] Chittawar S， Dutta D， Qureshi Z， Surana V， Khandare S， Dubey TN. Neutrophil-lymphocyte ratio is a novel reliable predictor of nephropathy， retinopathy， and coronary artery disease in indians with type-2 diabetes. Indian J Endocrinol Metab，2017，21（6）：864-870.

[4] 朱小鵬，顏紅梅，常薪霞，夏明，王柳，卞華，高鑫. 精氨酸刺激試驗(yàn)評(píng)估胰島β細(xì)胞1相分泌功能的價(jià)值及對(duì)2型糖尿病治療的指導(dǎo)作用. 中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2017，24（4）：548-553.

[5] 馮燕，藺萃，趙世華，王顏剛，王鳳蓮. 初診2型糖尿病病人IL-1β與胰島β細(xì)胞早相分泌功能關(guān)系. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，50（1）：43-45.

[6] Lee CT， Harris SB， Retnakaran R， Gerstein HC， Perkins BA， Zinman B， Hanley AJ. White blood cell subtypes， insulin resistance and β-cell dysfunction in high-risk individuals——the PROMISE cohort. Clin Endocrinol （Oxf），2014，81（4）：536-541.

[7] Faria SS， Fernandes PC Jr， Silva MJ， Lima VC， Fontes W， Freitas-Junior R， Eterovic AK， Forget P. The neutrophil-to-lymphocyte ratio： a narrative review. Ecancermedicalscience，2016，10：702.

[8] Lou M， Luo P， Tang R， Peng Y， Yu S， Huang W， He L. Relationship between neutrophil-lymphocyte ratio and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus patients. BMC Endocr Disord，2015， 15：9.

[9] 龔嬌，周文營(yíng)，陳洪平，揭育勝. HBV感染患者外周血NLR、PLR的臨床意義及其與PTA的關(guān)系. 新醫(yī)學(xué)，2018，49（2）：105-108.

[10] Shiny A， Bibin YS， Shanthirani CS， Regin BS， Anjana RM， Balasubramanyam M， Jebarani S， Mohan V. Association of neutrophil-lymphocyte ratio with glucose intolerance： an indicator of systemic inflammation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther，2014，16（8）：524-530.

（收稿日期：2018-09-30）

（本文編輯：洪悅民）