基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)探索胡曉梅治療骨髓增殖性腫瘤的用藥規(guī)律＊

朱世榮，李雨蒙，王明鏡，趙 攀，范 騰，朱千賾，馬俊麗，曲文聞，宋敏敏，胡曉梅＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院 北京 100700；4.北京市昌平區(qū)南口醫(yī)院 北京 102202；5中國(guó)藏學(xué)研究中心北京藏醫(yī)院 北京 100029）

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferativeneoplasms，MPNs）是一種以一系或多系血細(xì)胞過(guò)度增殖為特征的造血干細(xì)胞克隆性疾病。典型的MPNs包括真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）及骨髓纖維化（MF）。其主要并發(fā)癥是血栓形成和出血，這是患者致殘率和死亡率的主要原因[1,2]。目前本病的研究熱點(diǎn)主要集中在一些基因突變上，如JAK-2/V617F、CALR、MPL等，這些基因突變的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但與MPN預(yù)后密切相關(guān)[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用抗血栓形成、細(xì)胞毒性藥物、切脾等治療方法，但其毒副作用較明顯，患者不能長(zhǎng)期耐受，因而療效受到限制。中醫(yī)藥在治療慢性血液病中有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，可以降低西藥毒副作用、改善患者癥狀，從而提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命。

胡曉梅從事中醫(yī)血液病臨床、科研30余年，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，形成自己的思辨特色。本文將從胡曉梅治療MPNs的門(mén)診病例入手，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）4,5]，運(yùn)用規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)等數(shù)據(jù)挖掘方法，總結(jié)其方藥規(guī)律與診療經(jīng)驗(yàn)，為MPNs的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

收集2005年1月1日—2018年6月31日中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院胡曉梅門(mén)診MPNs患者的治療處方。

1.2 處方篩選

參照2016年WHO關(guān)于骨髓增殖性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，共有55例患者符合MPNs診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1例合并嚴(yán)重心臟疾病，4例數(shù)據(jù)收集不完整，總計(jì)收集50例完整病例。

表1 50首處方中患者癥狀頻次分布

表2 50首處方中藥物四氣五味分布

表3 50首處方中藥物歸經(jīng)分布

表4 50首處方中出現(xiàn)藥物頻次≥20的藥物

1.3 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.4 處方錄入與核對(duì)

將上述篩選的處方錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)。考慮錄入過(guò)程中可能出現(xiàn)的人為失誤，在錄入完成后，由2人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性及挖掘結(jié)果的可靠性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”中的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”及“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，包括癥狀統(tǒng)計(jì)、頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、新方分析。

2 結(jié)果

2.1 50首處方中患者流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)胡曉梅門(mén)診就診的MPNs患者50例，其中男性24例，女性26例，最小年齡14歲，最大年齡86歲，中位年齡52歲。

2.2 癥狀頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)錄入的50首處方中患者的癥狀進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，共59個(gè)，將頻次≥5的癥狀按照由高到低的順序排列（表1）。

2.3 用藥四氣五味統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)50首處方中藥物的“四氣”、“五味”歸屬。可以看出，四氣分析中，藥物以寒性為主（290）、溫性次之（225）。五味分析中，苦味藥物使用最多（420）、甘味次之（308）（表2）。

2.4 用藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)50首處方中藥物的歸經(jīng)分布，結(jié)果顯示肝、脾、腎三經(jīng)用藥頻率最高（表3）。

2.5 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)50首處方中的藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，可得到111味中藥。其中使用頻次在20以上的藥物有15味。使用頻次由高到低分別是柴胡、赤芍、生地黃、紅花、川牛膝、莪術(shù)、當(dāng)歸、川芎、半枝蓮、枳殼、炙甘草、桃仁、龍膽、龍葵（表4）。

2.6 用藥模式及網(wǎng)絡(luò)展示

2.6.1 用藥模式

由于置信度、支持度設(shè)置過(guò)高時(shí)結(jié)果很少，故設(shè)置支持度為22（約相當(dāng)于整體數(shù)據(jù)的20%）。共包含中藥9味，即紅花、赤芍、柴胡、枳殼、川牛膝、莪術(shù)、白花蛇舌草、半枝蓮、生地黃。這9味中藥組成胡曉梅常用的用藥模式，包括角藥和對(duì)藥（表5，6）。

2.6.2 規(guī)則分析

支持度是指所選組合在整體數(shù)據(jù)樣本中出現(xiàn)的次數(shù)。在本研究中，由于置信度、支持度設(shè)置過(guò)高時(shí)結(jié)果很少，因此設(shè)定支持度為22（相當(dāng)于整體數(shù)據(jù)的20%），置信度為0.95，共有20條數(shù)據(jù)，9味中藥。這9味藥物組合可以看作是治療MPNs最常用、最核心的藥物組合（表7）。

2.6.3 網(wǎng)絡(luò)展示

網(wǎng)絡(luò)展示功能將支持度≥40%所體現(xiàn)的用藥模式中包含的中藥藥物之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示（圖1）。

2.7 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)新處方分析

根據(jù)篩選出的方劑數(shù)量、綜合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，選擇相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類(lèi)分析。通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法提取相關(guān)組合，進(jìn)一步聚類(lèi)得到治療MPNs的新處方8個(gè)（表8，圖2）。

3 討論

中醫(yī)雖無(wú)MPNs病名，但其臨床表現(xiàn)古籍中均有論述。如《靈樞·海論》云:“氣有余者，氣滿胸中，脘息面赤……血有余則長(zhǎng)想其身大，恍然不知其所病?！薄ⅰ稖匾哒撗a(bǔ)注·蓄血》中記載“邪熱久羈，無(wú)由以泄，血為熱搏，留于經(jīng)絡(luò)，敗為紫血”、《靈樞經(jīng)脈》謂“血不流則髦色不澤，故其黑如漆柴者”，這與真性紅細(xì)胞增多癥患者出現(xiàn)皮膚黏膜紅紫表現(xiàn)相似?！督饏T要略》所言:“內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑?！边@與MPNs患者出現(xiàn)微循環(huán)障礙及高粘血癥時(shí)的表現(xiàn)相似等。以及《靈樞·邪氣臟腑病形》載:“肝脈急甚者為惡言，微急為肥氣，在脅下若覆杯?！薄ⅰ吨T病源候論》云:“瘀久不消，則變成積聚癥瘕也”、《素問(wèn)·舉痛論》中記載:“血泣不得注于大經(jīng)，血?dú)饣舨坏眯?，故宿昔而成積矣”均與MPNs患者所出現(xiàn)的巨脾、肝大相似?？梢?jiàn)，本病可歸于中醫(yī)學(xué)“血實(shí)”、“瘀血”、“癥瘕”等范疇。經(jīng)過(guò)大量的探討與研究，中醫(yī)血液病專(zhuān)家建議本病命名為“血積”[7]。

表5 50首處方中對(duì)藥用藥模式（支持度20%）

表6 50首處方中的角藥用藥模式（支持度20%）

圖1 藥物之間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)化展示

表7 50首方劑中藥物的關(guān)聯(lián)性分析（置信度95%）

表8 治療MPNs的新方組合

本文基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），對(duì)胡曉梅門(mén)診50例MPNs患者癥狀、用藥的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行分析可以看出，居于前6位的癥狀為頭痛、頭暈、乏力、氣急易怒、腹脹、眠差。四氣主要以寒、溫、平為主。五味以苦、甘、辛為主。歸經(jīng)主要?dú)w肝、脾、腎。從癥狀而言，頭痛、頭暈、氣急易怒、睡眠欠佳主要責(zé)之于肝，乏力、腹脹主要?dú)w于脾腎。結(jié)合用藥歸經(jīng)，肝、脾、腎為其病位所在。從四氣而言，雖寒藥居多，但溫藥亦多見(jiàn)，體現(xiàn)在病性上多反映了病之標(biāo)多為熱性，而病之本多以虛為主，故以溫藥補(bǔ)之。從五味而言，以苦、甘、辛為主，苦者，能瀉、能堅(jiān)。瀉者，瀉上、中、下三焦之熱邪，堅(jiān)者，體現(xiàn)在本類(lèi)處方中主要為養(yǎng)腎陰清肝火。甘者，能補(bǔ)、能和、能緩。補(bǔ)者以補(bǔ)脾腎之虛，和者，和中焦，緩者，緩解毒化瘀藥性之峻烈。辛者，行氣而活血也。三者相合瀉火解毒而緩中，行氣活血而散邪，祛邪解毒而不傷正。無(wú)論從患者癥狀或藥物四氣、五味、歸經(jīng)均可看出本病本虛標(biāo)實(shí)之性，即脾腎虧虛為本，毒瘀阻滯為標(biāo)。

從使用藥物頻率上看，居于前15位的藥物為柴胡、赤芍、生地黃、紅花、川牛膝、莪術(shù)、當(dāng)歸、川芎、半枝蓮、枳殼、炙甘草、桃仁、龍膽、龍葵?？梢钥闯?，這些藥物主要是由血府逐瘀湯或龍膽瀉肝湯化裁而成。胡曉梅認(rèn)為本病病位在肝、脾、腎，病性屬本虛標(biāo)實(shí)。脾腎虧虛為本，毒瘀阻滯為標(biāo)，立益氣活血解毒之大法。然本病標(biāo)實(shí)多于本虛，故潛方用藥多選血府逐瘀、龍膽瀉肝之類(lèi)以瀉肝火、化瘀血，冀破毒瘀互結(jié)之勢(shì)，稍加益氣健脾之藥扶正祛邪兼顧。在臨床上，若患者血瘀較重，多用土鱉蟲(chóng)、全蝎以活血破血。若有基因突變，多用半枝蓮、白花蛇舌草等解毒之品。若正虛明顯，多在活血解毒基礎(chǔ)上加黨參、炒白術(shù)、炙甘草等益氣扶正之品。該病在演變過(guò)程中內(nèi)邪滋生與正氣虧損伴隨疾病始終，多表現(xiàn)為正氣不足而難以解毒化瘀，同時(shí)毒附于瘀而難以清解，瘀附于毒而難以疏通，從而形成毒瘀交阻、耗傷正氣之勢(shì)。扶正貫穿始終，祛邪重在解毒，化瘀有助于解毒[9,10]。扶正、祛瘀、解毒三者相合，多獲良效。

圖2 治療MPNs新方組合的網(wǎng)絡(luò)展示

從用藥模式可以看出，胡曉梅用藥主要包含對(duì)藥與角藥兩種。對(duì)藥指成對(duì)使用的藥物，針對(duì)某一證型或癥狀所應(yīng)用。角藥[8]介于中藥與方劑之間，在一定層面，更能反映醫(yī)家用藥思路。在50首方中，胡曉梅常用的是紅花-柴胡、紅花-枳殼、紅花-莪術(shù)及紅花-赤芍-柴胡，尤以紅花-柴胡為主。紅花入血分，活血化瘀以通絡(luò)，柴胡入氣分，行氣疏肝而止痛，兩藥相合，一氣一血，體現(xiàn)著治肝必以“補(bǔ)肝體，疏肝用”為總則。肝能調(diào)達(dá)，方可發(fā)揮化瘀血、解熱毒之功。

基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)形成的8首新方亦體現(xiàn)益氣解毒化瘀之治療大法，同時(shí)結(jié)合不同患者的臨床特點(diǎn)，辨證加減。8首新方中多以活血解毒藥為主，如桃仁、紅花、當(dāng)歸、龍葵、半枝蓮等，亦有薏苡仁、炙黃芪、炙甘草、黨參、炒白術(shù)、茯苓等益氣扶正，其療效有待進(jìn)一步臨床實(shí)踐。

從以上結(jié)果可以看出，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)能夠較準(zhǔn)確地挖掘出胡曉梅治療MPNs的臨床用藥規(guī)律，為治療MPNs用藥進(jìn)行了有益的探索，也為臨床或基礎(chǔ)研究提供了依據(jù)。