哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞增殖能力影響因素分析

郭金程

摘要：心臟是哺乳動(dòng)物重要的器官之一，承擔(dān)著運(yùn)輸養(yǎng)料及氧氣的作用。心臟病如心肌梗死等會(huì)導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞死亡，研究心肌細(xì)胞增殖有利于解決此問題。通過(guò)查閱文獻(xiàn)，研究心肌細(xì)胞增殖因素可為心臟病治療提供意見。

關(guān)鍵詞：哺乳動(dòng)物;細(xì)胞增殖;心肌細(xì)胞

中圖分類號(hào)：F24文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.10.038

1前言

心臟是哺乳動(dòng)物最重要的器官之一。心臟由兩房（左心房和右心房）兩室（左心室和右心室）組成，心房與心室之間有瓣膜（如圖1），瓣膜的作用是防止血液倒流。左右心室與左右心房互不相連，共同完成向哺乳動(dòng)物全身各處運(yùn)輸血液重要的作用。細(xì)胞代謝所需的氧氣和養(yǎng)料被運(yùn)送至各個(gè)細(xì)胞，細(xì)胞代謝的廢物也被排出。由此可見，心臟對(duì)哺乳動(dòng)物的生命活動(dòng)起著極其重要的作用。

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民收入提高，城鄉(xiāng)生活水平均有提高。但與此同時(shí)，心臟疾病患病率增加，心臟疾病的死亡比例也隨之提高。根據(jù)2016年《中國(guó)心血管報(bào)道》中顯示，心血管疾病導(dǎo)致城鄉(xiāng)居民死亡率居首位。其中農(nóng)村及城市心血管疾病導(dǎo)致死亡分別占總死因的45.01%及42.61%（如圖2），由此可見，心臟疾病問題已經(jīng)十分嚴(yán)重。心臟是除了腦以外最為耗氧的器官，其耗氧量為全身總耗氧量的12%。在一些心臟疾病中，例如心肌梗死會(huì)導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞因缺氧不能完成完整的細(xì)胞代謝而死亡 。

心臟由大量心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞組成。其中心肌細(xì)胞的增殖能力是有限的。在實(shí)驗(yàn)中以小鼠為例，幼年小鼠在特定時(shí)間內(nèi)心肌細(xì)胞增殖能力很強(qiáng)。出生一天之內(nèi)的小鼠若被切掉10%-15%的心臟組織，經(jīng)過(guò)21天小鼠可以通過(guò)已經(jīng)存在的心肌細(xì)胞的重新分裂進(jìn)行修復(fù)，最終心臟可以被完全修復(fù)，無(wú)損失部分（如圖3）。同樣的實(shí)驗(yàn)，在小鼠出生七天時(shí)切除類似大小的心臟組織，經(jīng)過(guò)21天卻不能完全修復(fù)，而是通過(guò)利用成纖維細(xì)胞分泌的膠原形成的瘢痕組織進(jìn)行修復(fù)（如圖4），但是顯而易見的，此實(shí)驗(yàn)中因?yàn)樾呐K大多數(shù)由瘢痕修復(fù)，小鼠心臟功能會(huì)受到損害，并最終導(dǎo)致小鼠的死亡。對(duì)于人類來(lái)說(shuō)，人類心肌細(xì)胞在成年之后也基本喪失了增殖能力。

由上文可知，心臟疾病形勢(shì)不容樂觀，如何能夠有效治療心臟疾病還有待解決。其中心肌細(xì)胞的增殖能力在心臟疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用，然而心肌細(xì)胞在成年哺乳動(dòng)物體內(nèi)幾乎完全喪失增殖能力，如何提高心肌細(xì)胞的增殖能力成為了解決問題的關(guān)鍵。在本研究中我們通過(guò)查閱文獻(xiàn)等方式來(lái)探究影響成年哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞增殖能力的因素，通過(guò)這樣的方式總結(jié)出影響心肌細(xì)胞的增殖因素，可以為心臟疾病的研究與治療提供意見，對(duì)心臟疾病問題的緩解起到一定的作用。

2影響心肌細(xì)胞增殖能力的因素

文獻(xiàn)報(bào)道，小鼠出生一天時(shí)，其心肌細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖能力，而在其成年后，心肌細(xì)胞增殖能力基本喪失。而對(duì)于非哺乳動(dòng)物的斑馬魚來(lái)說(shuō)，當(dāng)切除成年斑馬魚20%的心臟組織后，其心臟可在30天后由已經(jīng)存在的心肌細(xì)胞的重新分裂修復(fù)回來(lái)。那么兩者之間有何關(guān)聯(lián)呢？經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，斑馬魚生活在水中處于低氧狀態(tài)，胚胎期的乳鼠處于母鼠的羊水中，也處于低氧狀態(tài)，當(dāng)小鼠出生后，一直處于相對(duì)于羊水來(lái)說(shuō)氧氣濃度較高的大氣中，此時(shí)，小鼠的心肌細(xì)胞逐漸喪失增殖能力。那么，氧氣濃度是否可以影響心肌細(xì)胞的增殖能力呢？

線粒體在細(xì)胞代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的氧氣。細(xì)胞內(nèi)線粒體的復(fù)雜程度越高，氧氣產(chǎn)生越多，而大量的氧氣會(huì)產(chǎn)生生物毒性從而導(dǎo)致DNA的損傷。對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，斑馬魚和幼年期的小鼠線粒體復(fù)雜程度相對(duì)較低，二者DNA損傷程度類似。而成年小鼠線粒體復(fù)雜程度相對(duì)較高，DNA損傷程度較為嚴(yán)重（如圖5），DNA的損傷可能會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制產(chǎn)生障礙，從而影響其心肌細(xì)胞增殖能力。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證該假設(shè)，將胚胎期小鼠分置于在高氧狀態(tài)（100%的氧氣濃度），普通狀態(tài)（21%的氧氣濃度）和低氧狀態(tài)（15%的氧氣濃度）中。一段時(shí)間后測(cè)定小鼠的DNA損傷程度、心重體重比、心肌細(xì)胞的大小及心肌細(xì)胞增殖能力?？梢园l(fā)現(xiàn)處于低氧狀態(tài)下的小鼠心肌細(xì)胞DNA損傷程度較小，而處于高氧狀態(tài)下的小鼠心肌細(xì)胞DNA損傷程度較高。心肌細(xì)胞數(shù)目是心臟重量的決定因素之一，在低氧狀態(tài)下小鼠心重體重比增大而心肌細(xì)胞體積減小，由此可以推測(cè)，在低氧狀態(tài)下，該心臟具有更多心肌細(xì)胞數(shù)目，也就是說(shuō)此時(shí)心肌細(xì)胞增殖能力較高。為了驗(yàn)證該觀點(diǎn)，標(biāo)記與心肌細(xì)胞增殖相關(guān)的標(biāo)記物（Aurora B，該標(biāo)記物可以顯示胞質(zhì)分裂），結(jié)果顯示在低氧狀態(tài)下兩種標(biāo)記物數(shù)值較高，而高氧狀態(tài)下則與之相反。（如圖6）除此之外還通過(guò)向乳鼠注射能夠促使細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧的藥物，同時(shí)檢測(cè)以上指標(biāo)，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與之前類似，注射藥物的乳鼠DNA損傷嚴(yán)重，心重體重比不變而心肌細(xì)胞體積增大，由此可以說(shuō)明心肌細(xì)胞數(shù)目減小，心肌細(xì)胞增殖能力減弱。通過(guò)檢測(cè)Aurora B指標(biāo)的值可得，此時(shí)心肌細(xì)胞增殖能力確實(shí)處于較低水平。以上兩個(gè)證據(jù)可以共同證明，處于低氧狀態(tài)下的心肌細(xì)胞具有較低的DNA損傷率，同時(shí)具有較高的增殖能力水平（如圖7）。

無(wú)論向?qū)⑷槭笾糜谳^高氧氣濃度的狀態(tài)還是向乳鼠注入產(chǎn)生活性氧的藥物都會(huì)對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞增殖能力產(chǎn)生影響，那么，若向成年小鼠注入失去活性氧的藥物，其心肌細(xì)胞增殖能力會(huì)發(fā)生怎樣的變化？為此，向成年小鼠注射能夠降解活性氧的藥物后，同樣檢測(cè)DNA損傷程度、心重體重比、心肌細(xì)胞大小及細(xì)胞增殖能力標(biāo)記物的水平變化，結(jié)果顯示，通過(guò)注射該藥物后，DNA損傷程度降低，心重體重比不變，而細(xì)胞大小變小。由此可以推測(cè)出心肌細(xì)胞的數(shù)目增多，最終通過(guò)檢測(cè)心肌細(xì)胞增殖標(biāo)記物可以看出注射該藥物可以顯著提高心肌細(xì)胞增殖能力（如圖8）。

通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)我們可以得出以下結(jié)論：乳鼠心肌細(xì)胞具有較高增殖能力的原因?yàn)榇藭r(shí)心肌細(xì)胞處于低氧狀態(tài)下，次種狀態(tài)下，DNA的損傷程度較低。成年小鼠心肌細(xì)胞則處于較高氧氣濃度狀態(tài)下，此狀態(tài)下，DNA的損傷程度較高，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞增殖能

力減弱。

3討論

哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞增殖能力隨發(fā)育逐漸降低，而心臟疾病會(huì)導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞死亡。如何提高心肌細(xì)胞增殖能力是心臟疾病治療過(guò)程中的重要問題，本研究通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的方式發(fā)現(xiàn)氧氣對(duì)于心肌細(xì)胞增殖能力具有重要的作用，較低的氧氣濃度 可以提高心肌細(xì)胞增殖能力。那么，當(dāng)心臟受到損傷時(shí)，我們是否可以通過(guò)注射藥物等方式降低心臟部分組織的氧氣濃度來(lái)進(jìn)行治療呢？該假設(shè)仍然需要大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)本文的研究可能會(huì)對(duì)心臟疾病的研究提供一定的借鑒意義。

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