苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者病毒學(xué)及肝纖維化指標(biāo)的影響

邴林

【摘要】 目的 探討苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者病毒學(xué)及肝纖維化指標(biāo)的影響。方法 94例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者， 按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組， 每組47例。對(duì)照組給予阿德福韋酯治療， 觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合苦參堿注射液治療。兩組均治療24周。比較兩組的乙型肝炎E抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率、乙型肝炎病毒基因（HBV-DNA）陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和透明質(zhì)酸酶（HA）水平。結(jié)果 治療24周后， 觀察組HBeAg陰轉(zhuǎn)率31.91%、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率53.19%、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率23.40%， 高于治療12周的4.26%、14.89%、2.13%;對(duì)照組HBeAg陰轉(zhuǎn)率12.77%、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率29.79%、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率8.51%， 高于治療12周的2.13%、12.77%、0;觀察組治療24周后上述指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療24周后， 觀察組Ⅳ-C （93.52±8.85）ng/ml、 PCⅢ（97.37±10.08）ng/ml、LN（82.39±7.46）ng/ml、HA（102.28±11.83）ng/ml， 均低于治療前的（140.69± 11.28）、（192.86±16.12）、（169.47±10.16）、（336.49±18.64）ng/ml;對(duì)照組Ⅳ-C（111.75±9.68）ng/ml、PCⅢ（157.62±14.96）ng/ml、LN（103.62±7.58）ng/ml、HA（143.64±10.80）ng/ml， 均低于治療前的（141.03± 10.34）、（193.19±15.44）、（168.55±9.84）、（334.92±18.36）ng/ml;觀察組治療24周后上述指標(biāo)均低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療24周后， 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.26%， 低于對(duì)照組的17.02%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者， 可有效改善肝纖維化， 不良反應(yīng)較少， 值得在臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 苦參堿注射液;阿德福韋酯;拉米夫定耐藥;慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎會(huì)引發(fā)患者肝功能障礙， 發(fā)生肝纖維化， 嚴(yán)重危害患者生命健康。相關(guān)研究證實(shí)， 及早對(duì)肝纖維化初期的患者進(jìn)行干預(yù)治療， 可緩解或治愈肝纖維化。拉米夫定作為一線抗病毒治療乙型肝炎肝硬化的藥物， 在臨床應(yīng)用廣泛， 能有效抑制肝細(xì)胞變性、延緩肝炎疾病的發(fā)生， 但長(zhǎng)期服用后患者易出現(xiàn)耐藥性， 導(dǎo)致病情反復(fù)[1]。阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥物， 在體內(nèi)被代謝成阿德福韋， 被細(xì)胞酶激活為阿德福韋二磷酸鹽， 能夠抑制DNA多聚酶活性， 適合對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥的乙型肝炎病毒患者[2]?？鄥A注射液具有抗乙型肝炎病毒、改善肝功能、參與免疫調(diào)節(jié)等功效， 對(duì)慢性乙型肝炎療效明確。本研究探討苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者病毒學(xué)及肝纖維化指標(biāo)的影響， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年3月～2018年5月本院收治的94例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象， 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷為慢性乙型肝炎的患者;②患者及其家屬均知情本研究并簽署知情同意書;③近期未使用抗病毒類藥物治療。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組， 每組47例。對(duì)照組：男28例， 女19例;年齡22～60歲， 平均年齡（41.12±8.10）歲。觀察組：男27例， 女20例;年齡21～62歲， 平均年齡（42.53±8.28）歲。兩組患者一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組均給予保肝護(hù)肝功能、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對(duì)照組：給予阿德福韋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20050651， 規(guī)格：10 mg/片]10 mg/次， 1次/d， 口服。觀察組：在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合苦參堿注射液（廣州白云山明興制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H10950071， 規(guī)格：5 ml∶50 mg）， 150 mg（15 ml）加入到10%葡萄糖注射液500 ml中， 1次/d， 連續(xù)給藥2周后停止用藥2周。兩組均治療24周。

1. 3 觀察指標(biāo) ①于患者治療前、治療12周時(shí)、治療24周 時(shí)， 采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法、實(shí)時(shí)熒光定量 PCR 法、自動(dòng)生化分析儀、放射免疫法對(duì)HBeAg、乙肝e抗體（抗-HBe）、HBV-DNA、HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平進(jìn)行檢測(cè)并比較。②觀察比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)水平比較 兩組患者治療 24周HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于治療12周， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者治療24周HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組肝纖維化指標(biāo)水平比較 治療后， 兩組患者的血清PCⅢ、LN、Ⅳ-C、HA水平均明顯下降， 同組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組上述指標(biāo)顯著低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組發(fā)生嘔吐2例， 腹痛3例， 頭暈3例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為17.02%;觀察組發(fā)生腹痛1例， 頭暈1例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為4.26%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

拉米夫定為臨床應(yīng)用最廣的核苷類藥物， 通過抑制HBV-DNA聚合酶從而阻礙乙型肝炎病毒的復(fù)制， 患者長(zhǎng)期使用后易發(fā)生耐藥性而導(dǎo)致治療無效及疾病復(fù)發(fā)[3]。目前正篩選新的藥物治療慢性乙型肝炎。阿德福韋酯是替諾福韋的酯類前體藥物， 口服后代謝為阿德福韋， 在細(xì)胞激酶的作用下生成阿德福韋二磷酸鹽[4]， 阿德福韋二磷酸鹽通過抑制HBV-DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）， 來達(dá)到抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用[5]。阿德福韋酯適用于血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)穆砸倚透窝谆?者[6]?？鄥A注射液中有效成分為氧化苦參堿。體外試驗(yàn)表明， 苦參堿可以抑制肝組織出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)， 提高肝微粒體細(xì)胞含量， 減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)， 提高抗病毒效果[7]。另外， 有研究證實(shí)， 慢性炎癥損傷是導(dǎo)致肝纖維化的主要原因， 苦參堿注射液能有效緩解肝功能損傷， 改善肝纖維化狀態(tài)， 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力[8]。

綜上所述， 苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎能提高HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率， 并降低患者的血清Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平， 可有效改善肝纖維化， 不良反應(yīng)較少， 值得在臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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[收稿日期：2019-02-26]