基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的補(bǔ)腎益髓膠囊治療多發(fā)性硬化機(jī)制研究

李康寧 王蕾 于佳佳 樊永平

摘要：目的 ?應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析補(bǔ)腎益髓膠囊主要組成藥物的核心組分及治療多發(fā)性硬化可能的分子作用機(jī)制，為中藥復(fù)方研究提供參考。方法 ?檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和分析平臺(tái)（TCMSP）收錄的補(bǔ)腎益髓膠囊主要組成藥物（熟地黃、連翹、大黃、益母草、浙貝母）的化學(xué)成分，進(jìn)行吸收、分布、代謝、排泄（ADME）分析，預(yù)測(cè)化合物對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)。以口服生物利用度≥30%、類藥性≥0.18或節(jié)點(diǎn)度≥5篩選核心化合物，采用Cytoscape3.2.0構(gòu)建核心化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，篩選多發(fā)性硬化相關(guān)靶點(diǎn)及對(duì)應(yīng)化合物信息。運(yùn)用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建靶蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行KEGG信號(hào)通路富集和GO功能富集。結(jié)果 ?篩選出核心組分23種、疾病相關(guān)靶點(diǎn)43個(gè)、GO生物過(guò)程229個(gè)、代謝通路54條。結(jié)論 ?補(bǔ)腎益髓膠囊治療多發(fā)性硬化主要從調(diào)節(jié)炎癥因子、生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，促進(jìn)髓鞘、軸突再生等方面發(fā)揮作用，具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，與多條信號(hào)通路存在直接或間接關(guān)系，是多因素誘導(dǎo)的綜合效應(yīng)。

關(guān)鍵詞：補(bǔ)腎益髓膠囊;多發(fā)性硬化;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);核心組分;靶點(diǎn)

中圖分類號(hào)：R255.6;R285 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）05-0098-07

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.021 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Objective To explore the core components of Bushen Yisui Capsules and the possible molecular mechanism of treating multiple sclerosis by using network pharmacology; To provide references for research on compound TCM. Methods The main components of Bushen Yisui Capsules （Rehmannize Radix Praeparata， Forsythiae Fructus， Rhei Radix et Rhizoma， Leonuri Herba， and Fritiliariae Thunbergii Bulbus） were retrieved from TCMSP for ADME （absorption， distribution， metabolism， excretion） analysis， and target corresponding compounds were predicted. Core compounds with OB ≥ 30%， DL ≥ 0.18， or nodality ≥ 5 were screened. The core compound-target network was constructed using Cytoscape 3.2.0 to screen multiple sclerosis-related targets and corresponding compound information. STRING database was used to construct a target protein interaction network， and KEGG signaling pathway enrichment and GO function enrichment were conducted. Results Totally 23 core components， 43 disease-related targets， 229 GO biological processes， and 54 metabolic pathways were screened out. Conclusion Bushen Yisui Capsules for the treatment of multiple sclerosis mainly plays a role in regulating inflammatory factor and growth factors， regulating cellular immunity， promoting myelin and axon regeneration， and has multi-component and multi-target characteristics. The mechanism has a direct or indirect relationship with multiple signaling pathways， which is the combined effect of multi-factor induction.

Keywords： Bushen Yisui Capsules; multiple sclerosis; network pharmacology; core components; target

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，我國(guó)MS患者以中青年為主，臨床以反復(fù)發(fā)作、緩解與復(fù)發(fā)并存為特征，致殘率及復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不佳。2018年5月22日，MS被納入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部委聯(lián)合發(fā)布的《第一批罕見病目錄》，充分表明MS日漸受到社會(huì)各方面的重視。經(jīng)多年臨床實(shí)踐，我們認(rèn)為MS多以腎虛血瘀痰阻為基本病機(jī)，屬中醫(yī)學(xué)“痿證”范疇，進(jìn)而確立補(bǔ)益肝腎、祛瘀化痰的基本治法，并創(chuàng)立了補(bǔ)腎益髓膠囊[1-2]。補(bǔ)腎益髓膠囊組成藥物為生地黃、熟地黃、制何首烏、浙貝母、天麻、連翹、酒大黃、益母草、水蛭、全蝎。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎益髓膠囊可明顯改善神經(jīng)功能缺失癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)，減輕激素或免疫抑制劑的不良反應(yīng)[1]。目前對(duì)中藥復(fù)方的研究方法很多，大致分為化學(xué)研究、靶點(diǎn)研究和基于系統(tǒng)生物學(xué)的研究3種模式。網(wǎng)絡(luò)分析方法的提出為研究多組分、多靶點(diǎn)協(xié)同的中藥藥理機(jī)制提供了新思路。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析方法探索補(bǔ)腎益髓膠囊核心組分及分子作用機(jī)制。

1 ?資料與方法

檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和分析平臺(tái)（TCMSP）中補(bǔ)腎益髓膠囊組成藥物。該數(shù)據(jù)庫(kù)目前僅提供了熟地黃、浙貝母、連翹、大黃、益母草這5種藥物的數(shù)據(jù)信息，我們委托TCMSP團(tuán)隊(duì)對(duì)方中另5種藥物生地黃、制何首烏、天麻、全蝎、水蛭的化合物成分進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，發(fā)現(xiàn)生地黃、制何首烏、天麻的主要化合物成分與上述5種藥物主要化學(xué)成分有較多重合，尤其是君藥熟地黃和生地黃存在高度的相似性。而全蝎和水蛭屬于動(dòng)物類藥，異源蛋白和氨基酸成分較多，故將這類成分舍棄不用。綜合考慮，用熟地黃、浙貝母、連翹、大黃、益母草的主要成分可基本涵蓋整個(gè)組方。

因此選取上述5種藥物為研究對(duì)象，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)收載的成分，并利用TCMSP靶點(diǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)可能的作用靶點(diǎn)。應(yīng)用Cytoscape3.2.0構(gòu)建補(bǔ)腎益髓膠囊主要組成藥物的化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)圖中的節(jié)點(diǎn)表示化合物分子、靶蛋白，邊表示化合物分子和靶蛋白之間的關(guān)系，度越大表明該節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)連接的緊密性越高、位置越重要、越容易成為核心節(jié)點(diǎn)。利用network analyzer分析網(wǎng)絡(luò)特征。對(duì)各成分進(jìn)行吸收、分布、代謝、排泄（ADME）分析，參考參數(shù)包括重均分子量（MW）、親油性（AlogP）、氫鍵供體（Hdon）、氫鍵受體（Hacc）、口服生物利用度（OB）、血腦屏障（BBB）、類藥性（DL）等。以O(shè)B≥30%、DL≥0.18或節(jié)點(diǎn)度≥5為條件篩選核心化合物。將節(jié)點(diǎn)度≥5的靶點(diǎn)建立靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，找出與MS直接相關(guān)靶點(diǎn)，對(duì)應(yīng)找出核心化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中與上述靶點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的化合物，加上核心化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中度數(shù)≥16的化合物，共同組成候選核心組分。

應(yīng)用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建靶蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)分析候選核心組分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)間的相互作用，設(shè)置“Homo Sapiens（人類）”進(jìn)行操作，其余參數(shù)保持默認(rèn)設(shè)置。以PPI網(wǎng)絡(luò)連線的粗細(xì)代表互相作用的強(qiáng)弱，靶點(diǎn)的度表示互相作用的靶點(diǎn)個(gè)數(shù)。通過(guò)對(duì)KEGG信號(hào)通路富集和GO功能富集分析，詮釋候選核心組分的主要代謝通路、生物過(guò)程和基因信息，分析補(bǔ)腎益髓膠囊治療MS可能的分子作用機(jī)制。

2 ?結(jié)果

2.1 ?核心化合物

檢索得到熟地黃、制何首烏、浙貝母、連翹、大黃、益母草包含的化合物分別為76、17、150、92、51個(gè)。ADME分析得到核心化合物分子性質(zhì)見表1。

2.2 ?核心化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

共收集補(bǔ)腎益髓膠囊主要化合物239種進(jìn)入化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析。經(jīng)OB、DL及節(jié)點(diǎn)度篩選，共得到核心化合物88種，其中58種化合物有相應(yīng)的靶點(diǎn)信息，節(jié)點(diǎn)度≥8的核心化合物見表2。構(gòu)建補(bǔ)腎益髓膠囊核心化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，得到357個(gè)節(jié)點(diǎn)、980條邊，見圖1。

2.3 ?核心化合物靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

選擇核心化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)度≥5的靶點(diǎn)進(jìn)行靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)分析，得到相關(guān)靶點(diǎn)57個(gè)，其中43個(gè)靶點(diǎn)在數(shù)據(jù)庫(kù)中有相應(yīng)的疾病信息，構(gòu)建靶點(diǎn)-疾病，得到223個(gè)節(jié)點(diǎn)、256條邊，見圖2。

2個(gè)靶點(diǎn)直接與MS相關(guān)，分別是peroxisome proliferator activated receptor gamma（238號(hào)）、beta-2 adrenergic receptor（766號(hào)）。與238號(hào)相關(guān)的化合物包括quercetin（槲皮素）、kaempferol（堪非醇）、wogonin（漢黃芩素）、isorhamnetin（異鼠李素）、pelargonidin（天竺葵苷元）、（2R，3R，4S）-4-（4-hydroxy-3- methoxy-phenyl）-7-methoxy-2，3-dimethylol-tetralin-6-ol;與766號(hào)相關(guān)的化合物包括quercetin、wogonin、beta-sitosterol（β-谷甾醇）、stigmasterol（豆甾醇）、arctigenin（牛蒡子苷元）、（2R，3R，4S）-4-（4-hydroxy-3- methoxy-phenyl）-7-methoxy-2，3-dimethylol-tetralin-6-ol、（3R，4R）-3，4-bis[（3，4-dimethoxyphenyl）methyl]oxolan-2- one、galeopsin（鼬瓣花二萜）、（+）-pinoresinol monomethyl ether（（+）-松脂醇單甲醚）、（-）-phillygenin（（-）-連翹苷元;連翹脂素）、preleoheterin（前益母草乙素）、secoisolariciresinol（開環(huán)異落葉松脂素）、arctiin（牛蒡子苷）、（+）-pinoresinol monomethyl ether-4-D-beta- glucoside_qt（（+）-松脂醇單甲醚-4-D-beta-糖苷）、FORSYTHINOL（連翹醇）、Zhebeiresinol（浙貝素）。

2.4 ?補(bǔ)腎益髓膠囊候選核心組分篩選

選擇網(wǎng)絡(luò)度≥16的核心化合物及與MS相關(guān)的靶點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的主要化合物，由此確定候選核心組分的研究范圍：quercetin、kaempferol、luteolin（毛地黃黃酮）、ursolic acid（熊果酸）、wogonin、beta-sitosterol、arachidonic acid（花生四烯酸）、isorhamnetin、stigmasterol、bicuculline（荷包牡丹堿）、aloe-emodin（蘆薈大黃素，蘆薈瀉素）、arctigenin、rutin（蘆?。?、astragalin（紫云英苷）、EUPATIN（澤蘭黃醇素）、pelargonidin（天竺葵苷元）、galeopsin（鼬瓣花二萜）、（-）-phillygenin、preleoheterin、Secoisolariciresinol、arctiin、FORSYTHINOL、Zhebeiresinol，共23種。

2.5 ?候選核心組分相關(guān)靶蛋白互相作用網(wǎng)絡(luò)

23種候選核心組分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)建立的PPI網(wǎng)絡(luò)共包含253個(gè)節(jié)點(diǎn)、4753條邊，平均節(jié)點(diǎn)度數(shù)37.6，其中5個(gè)節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)無(wú)相互關(guān)系，故納入248個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析，見圖3。18種蛋白的網(wǎng)絡(luò)連接度>100，參數(shù)信息見表3，節(jié)點(diǎn)度≥80的主要靶點(diǎn)見圖4。

2.6 ?候選核心組分KEGG代謝通路

錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）<0.05的代謝通路163條，排除與神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)關(guān)通路，54條可能與候選核心組分藥效機(jī)制相關(guān)，其中Neuroactive ligand-receptor interaction、Neurotrophin signaling pathway與神經(jīng)系統(tǒng)功能密切相關(guān)?；驍?shù)排序見圖5，通路信息見表4。

2.7 ?候選核心組分相關(guān)GO功能富集分析

FDR<0.05的GO生物過(guò)程共229個(gè)，根據(jù)參與生物過(guò)程包含的基因數(shù)排列。其中分子功能（基因數(shù)195）、結(jié)合（基因數(shù)189）、蛋白結(jié)合（基因數(shù)152）、離子結(jié)合（基因數(shù)130）、催化活性（基因數(shù)108）等生物過(guò)程有較多靶蛋白參與。GO功能富集生物過(guò)程基因數(shù)排序見圖6。前20個(gè)生物過(guò)程見表5。

3 ?討論

補(bǔ)腎益髓膠囊（又名“二黃方”“二黃膠囊”），具有補(bǔ)益肝腎、祛瘀化痰功效，前期研究表明其可明顯改善神經(jīng)癥狀、減輕激素不良反應(yīng)、降低近期復(fù)發(fā)率，明顯改善MS患者的生存質(zhì)量[1]。補(bǔ)腎益髓膠囊能上調(diào)MS急性期患者腦脊液轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1[2]，還可通過(guò)下調(diào)血漿中腫瘤壞死因子（TNF）-α、上調(diào)IL-12 p40的表達(dá)發(fā)揮作用[3]，這與候選核心組分靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)篩選結(jié)果相吻合，且TNF-α、TGF-β1節(jié)點(diǎn)度數(shù)均較高，表明在分子機(jī)制中貢獻(xiàn)較大。發(fā)病高峰期和恢復(fù)期NK細(xì)胞和多種細(xì)胞因子含量變化還提示補(bǔ)腎益髓膠囊可能通過(guò)調(diào)節(jié)NK細(xì)胞、IL-6發(fā)揮治療作用[4]。補(bǔ)腎益髓膠囊可上調(diào)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)TGF-β免疫組織化學(xué)表達(dá)，促進(jìn)疾病恢復(fù)，并可顯著降低腦和脊髓組織γ-干擾素（IFN-γ）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)，療效優(yōu)于激素[5]。此外，還可上調(diào)EAE大鼠血漿IL-4水平[6]及下調(diào)急性期血漿TNF-α水平[7]，對(duì)EAE模型大鼠NK細(xì)胞有一定的調(diào)節(jié)作用[8]，EAE小鼠神經(jīng)功能評(píng)分較模型組明顯降低，腦組織炎性浸潤(rùn)程度減輕，恢復(fù)期NK細(xì)胞明顯增加[9]。候選核心組分相關(guān)靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)中IL-6、MMP-9、IL-4、IFN-γ節(jié)點(diǎn)度均較高。KEGG代謝通路分析發(fā)現(xiàn)，Natural killer cell mediated cytotoxicity是PPI網(wǎng)絡(luò)的重要通路之一，這與前期研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益髓膠囊對(duì)NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用相一致。大量生長(zhǎng)因子參與神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)和再生過(guò)程，故篩選出的TGF-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）A、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）2相關(guān)度均較高。上述研究結(jié)果提示補(bǔ)腎益髓膠囊可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞免疫功能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

PPI網(wǎng)絡(luò)中Neuroactive ligand-receptor interaction、 Neurotrophin signaling pathway 2個(gè)信號(hào)通路與神經(jīng)系統(tǒng)功能密切相關(guān)。通過(guò)檢索KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)中的通路信息發(fā)現(xiàn)，Neurotrophin signaling pathway包含PI3K-Akt signaling pathway、MAPK signaling pathway、p53 signaling pathway、NF-κB signaling pathway等通路的主要功能基因，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)、分化起到促進(jìn)軸突生長(zhǎng)、神經(jīng)再生的作用。補(bǔ)腎益髓膠囊可明顯增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）在EAE小鼠腦內(nèi)的表達(dá)，可能通過(guò)促進(jìn)BDNF表達(dá)而起到神經(jīng)保護(hù)作用[10]，BDNF正是Neurotrophin signaling pathway的關(guān)鍵蛋白。另外，與神經(jīng)功能恢復(fù)密切相關(guān)的軸突導(dǎo)向通路包含了KEGG富集的MAPK signaling pathway、Wnt signaling pathway等主要功能基因，有利于軸突生長(zhǎng)和再生，為神經(jīng)功能修復(fù)提供條件。

在靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)中，靶點(diǎn)peroxisome proliferator activated receptor gamma和Beta-2 adrenergic receptor直接與MS相關(guān)。Peroxisome proliferator activated receptor gamma主要通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化[11]、保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞[12-13]、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子分泌[14]等起到神經(jīng)保護(hù)的作用，治療MS常用的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑通過(guò)NF-κB signaling pathway、Jak-STAT signaling pathway等通路發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。而Beta-2 adrenergic receptor參與MS的炎性脫髓鞘和軸突變性，在發(fā)病過(guò)程中起到重要作用。

中藥復(fù)方并不等同于幾味藥或幾種化合物成分的簡(jiǎn)單相加，而是一個(gè)綜合作用體系。目前整體研究處于瓶頸階段，黑箱理論無(wú)法得到更好的研究結(jié)果。本研究為理論層面嘗試，希望找到可靠途徑分解分析大復(fù)方。靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)顯示不同疾病具有共同的病理變化，可被同一復(fù)方治愈，即1個(gè)復(fù)方可對(duì)應(yīng)多種疾病。將系統(tǒng)藥理學(xué)方法引入中藥配伍分析，能快速確定復(fù)方活性成分，揭示藥物間的協(xié)同互作關(guān)系。本研究通過(guò)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析得出補(bǔ)腎益髓膠囊治療MS的主要作用機(jī)制與多條信號(hào)通路均相關(guān)，是多因素誘導(dǎo)的綜合效應(yīng)，各信號(hào)通路既互相獨(dú)立，又互相聯(lián)系，形成復(fù)雜的協(xié)同效應(yīng)。上述結(jié)果與中醫(yī)藥治療疾病的整體觀念一致。中藥是一個(gè)多成分的復(fù)雜體系，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)研究，有助于探討補(bǔ)腎益髓膠囊治療MS的作用機(jī)制，為后續(xù)分子機(jī)制研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù);通過(guò)篩選，可精簡(jiǎn)復(fù)雜中藥復(fù)方，為新藥研發(fā)提供參考。

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（收稿日期：2018-09-22）

（修回日期：2019-01-13;編輯：向宇雁）