ESD輔助聯(lián)合化療方案對早期食管黏膜病變患者近遠(yuǎn)期療效的影響

胡金飛　黎萍　胡望遠(yuǎn)

[摘要] 目的 探討內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（Endoscopic submucosal dissection，ESD）輔助聯(lián)合化療方案對早期食管黏膜病變患者近遠(yuǎn)期療效的影響。 方法 回顧性分析2015年1月～2016年12月于我院治療的60例早期食管黏膜病變患者的臨床資料，其中30例患者治療方案為紫杉醇和順鉑聯(lián)合化療（對照組），30例患者治療方案為ESD聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療（實驗組）。觀察比較兩組患者近遠(yuǎn)期療效、胃腸動力恢復(fù)時間、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。結(jié)果 實驗組患者總有效率為93.33%，顯著高于對照組的70.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。隨訪結(jié)果顯示：實驗組16個月總體生存率和無進(jìn)展生存率分別為83.33%和76.67%，均明顯高于對照組的56.67%和43.33%（均P<0.05）。實驗組患者的胃腸蠕動、腸鳴音、排便功能及肛門排氣的恢復(fù)時間均明顯比對照組患者短（均P<0.05）。兩組出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐及腹瀉情況比較均無明顯差異（均P>0.05）;實驗組復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均明顯低于對照組（均P<0.05）。實驗組術(shù)中3例患者有出血癥狀，使用氬離子進(jìn)行抗凝均得到緩解，術(shù)后2例患者發(fā)生吞咽困難情況。 結(jié)論 ESD聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案治療早期食管黏膜病變患者可以明顯提高近遠(yuǎn)期臨床療效，縮短患者胃腸動力恢復(fù)時間，降低其復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，且無明顯不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 食管黏膜病變;內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù);胃腸動力;療效

[中圖分類號] R735.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）12-0077-04

Effect of ESD combined with chemotherapy on short-term and long-term outcomes in patients with early esophageal mucosal lesions

HU Jinfei? ?LI Ping? ?HU Wangyuan

Department of Radiotherapy， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua? ?321000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of endoscopic submucosal dissection（ESD） combined with chemotherapy on the short-term and long-term effects of patients with early esophageal mucosal lesions. Methods The clinical data of 60 patients with early esophageal mucosal lesions treated in our hospital from January 2015 to December 2016 were retrospectively analyzed. 30 patients in the control group were treated with paclitaxel and cisplatin combined chemotherapy. 30 patients in the experimental group were treated with ESD combined with paclitaxel and cisplatin chemotherapy. The short-term and long-term efficacy， gastrointestinal motility recovery time， adverse reactions， recurrence and metastasis of the two groups were observed and compared. Results The total effective rate was 93.33% in the experimental group， which was significantly higher than 70.00% in the control group. The difference was statistically significant（P<0.05）. The follow-up results showed that the 16-month overall survival rate and progression-free survival rate of the experimental group were 83.33% and 76.67%， respectively， which were significantly higher than 56.67% and 43.33% of the control group（both P<0.05）. The gastrointestinal motility， bowel sounds， defecation function and recovery time of anal exhaust in the experimental group were significantly shorter than those in the control group（both P<0.05）. There were no significant differences in leukopenia， nausea and vomiting and diarrhea between the two groups（P>0.05）. The recurrence rate and metastasis rate of the experimental group were significantly lower than those of the control group（both P<0.05）. In the experimental group， 3 patients had bleeding symptoms， and anticoagulation was relieved by using argon ions. Two patients had dysphagia after operation. Conclusion ESD combined with paclitaxel and cisplatin in the treatment of patients with early esophageal mucosal lesions can significantly improve the short-term and long-term clinical efficacy， shorten the gastrointestinal motility recovery time， reduce the recurrence rate and metastasis rate， without significant adverse reactions.

[Key words] Esophageal mucosal lesions; Endoscopic submucosal dissection; Gastrointestinal motility; Efficacy

食管黏膜病變?yōu)槭彻芗膊≈斜容^常見的一組疾病，患者未發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，如果得到有效的治療可以控制其發(fā)展成癌，故臨床上可以及時有效治療食管黏膜病變對食管癌的早期診療及預(yù)防意義重大[1-2]。有研究表明，化療藥物能夠直接殺傷血液中游離癌細(xì)胞，對腫瘤轉(zhuǎn)移具有一定治療和預(yù)防作用[3]。紫杉醇和順鉑為臨床上常用抗癌藥物，可以抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制作用，通過破壞癌細(xì)胞膜表層結(jié)構(gòu)達(dá)到治療目的，聯(lián)合用于治療食管黏膜病變患者具有一定的臨床效果，但不能對食管黏膜病變部位進(jìn)行完全的消除，存在較高的復(fù)發(fā)情況且患者預(yù)后較差[4]。近年來內(nèi)鏡技術(shù)得到快速發(fā)展，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（Endoscopic submucosal dissection，ESD）被廣泛運用于早期食管癌及癌前病變的治療中，取得一定的臨床效果[5-6]。本研究將探討ESD聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案對早期食管黏膜病變患者近遠(yuǎn)期療效及胃腸動力情況的影響，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月～2016年12月于我院治療的60例早期食管黏膜病變患者的臨床資料，其中30例患者治療方案為紫杉醇和順鉑聯(lián)合化療（對照組），30例患者治療方案為ESD聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療（實驗組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理診斷為早期食管黏膜病變，且病變直徑為2～3 cm的患者;（2）對手術(shù)有耐受且依從性良好的患者;（3）心肺功能正常者;（4）術(shù)前組織病理證實無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或食管靜脈曲張者;（5）臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他臟器疾病者;（2）凝血功能異常或術(shù)前有放化療史者;（3）有化療禁忌證者。其中實驗組男21例，女9例，年齡41～78歲，平均（53.41±8.52）歲。對照組男19例，女11例，年齡43～79歲，平均（54.12±8.93）歲。兩組研究對象的一般資料比較無明顯差異，具有可比性（P>0.05），見表1。

1.2 方法

所有患者均給予紫杉醇和順鉑聯(lián)合化療：于用藥前6、12 h口服10～20 mg地塞米松（海南美大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H46020135，規(guī)格：0.75 mg×1片），并于用藥前半小時靜脈滴注400 mg甲氰咪胍（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H35021176，規(guī)格：2 mL：0.2 g），肌內(nèi)注射40 mg苯海拉明（山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H37020713，規(guī)格：1 mL：20 mg），后靜脈滴注400 mg/m2紫杉醇（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20090547，規(guī)格：5 mL：30 mg）以及20 mg/m2順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H37021362，規(guī)格：20 mg/支），療程間隔2～3周。實驗組患者在上述基礎(chǔ)上給予ESD聯(lián)合治療：（1）利用內(nèi)鏡觀察患者全段食管黏膜確定黏膜病變的具體范圍和深度，使用電刀切除范圍進(jìn)行標(biāo)記;（2）使用甘油果糖或透明酸鈉凝膠于病灶邊緣標(biāo)記外側(cè)多點黏膜下注射（每點約2 mL），分離黏膜層和肌層，可以重復(fù)注射直至病灶抬舉良好;（3）通過針刀沿著病灶邊緣標(biāo)記點外緣將黏膜切開，并逐步剝離黏膜，完整切除病變;（4）剝離過程中反復(fù)進(jìn)行黏膜下注射，保持黏膜層與肌層分離，對視野可見的血管預(yù)先電凝避免出血;（5）術(shù)后及時通過止血鉗或氬離子血漿凝固術(shù)等方式進(jìn)行止血，全面清潔創(chuàng)傷口，確認(rèn)無活動性出血后退鏡結(jié)束手術(shù)。

1.3 評價指標(biāo)

觀察記錄兩組患者治療后的胃腸蠕動、腸鳴音、排便功能、肛門排氣等胃腸動力的恢復(fù)時間、不良反應(yīng)發(fā)生、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況，記錄其近期及遠(yuǎn)期臨床療效，其中近期臨床療效按照世界衛(wèi)生組織療效評定標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解：腫瘤灶徹底消失;部分緩解：腫瘤灶體積縮小至少一半;穩(wěn)定：腫瘤灶體積縮小不足一半;進(jìn)展：腫瘤灶體積增大或產(chǎn)生新的病灶。總有效為完全緩解、部分緩解及穩(wěn)定之和。對所有患者進(jìn)行隨訪記錄其遠(yuǎn)期臨床療效：統(tǒng)計兩組患者因食管黏膜病變死亡的例數(shù)，計算16個月的總體生存率（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存率（progression free survival，PFS），并作相應(yīng)生存曲線進(jìn)行分析比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

選擇SPSS 22.0軟件對本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料使用（x±s）表示，比較應(yīng)用t檢驗;計數(shù)資料采用率（%）表示，比較用χ2檢驗。兩組生存曲線資料采用Log-rank檢驗進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

實驗組患者總有效率為93.33%，顯著高于對照組的70.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.007，P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

16個月隨訪結(jié)果顯示：實驗組和對照組總體生存率分別為83.33%（25/30）和56.67%（17/30），兩組比較有明顯差異（χ2=3.889，P<0.05）;實驗組和對照組無進(jìn)展生存率分別為76.67%（23/30）和43.33%（13/30），兩組比較有明顯差異（χ2=5.625，P<0.05）。見圖1、圖2。

2.3 兩組患者胃腸動力恢復(fù)時間比較

實驗組患者的胃腸蠕動、腸鳴音、排便功能及肛門排氣的恢復(fù)時間均明顯比對照組患者短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。見表3。

2.4兩組患者治療后不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況比較

兩組出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐及腹瀉情況比較均無明顯差異（均P>0.05）;實驗組復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均明顯低于對照組（均P<0.05）。實驗組術(shù)中3例患者有出血癥狀，使用氬離子進(jìn)行抗凝均得到緩解，術(shù)后2例患者發(fā)生吞咽困難情況。見表4。

3 討論

食管癌在我國具有較高的發(fā)病率和死亡率，患者一旦存在淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移其生存時間將大幅減少，因此，及時診療早期食管黏膜病變對食管癌的防治十分重要[8-9]。目前臨床上一般采用化學(xué)療法治療食管黏膜病變患者，在一定程度上可以緩解患者病情，但由于不能徹底消除病灶，存在較高的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，臨床效果不理想[10]。ESD是一種治療消化道早癌的新術(shù)式，于內(nèi)鏡下剝離切除消化道黏膜病變部位，不僅創(chuàng)傷小，且可以一次性剝離較大的病變部位，減少局部病變的復(fù)發(fā)率[11-12]。

本研究將對照組和實驗組分別予以單獨紫杉醇和順鉑聯(lián)合化療以及聯(lián)合ESD治療，結(jié)果顯示，實驗組患者總有效率為93.33%，顯著高于對照組的70.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;16個月隨訪結(jié)果顯示：實驗組的總體生存率和無進(jìn)展生存率分別為83.33%和76.67%，均明顯高于對照組的56.67%和43.33%（均P<0.05）;實驗組復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均明顯低于對照組（均P<0.05）。與洪琛等[13]的研究結(jié)果類似，表明ESD聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案治療早期食管黏膜病變患者可以明顯提高近遠(yuǎn)期臨床療效，降低其復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。ESD是在內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）基礎(chǔ)上發(fā)展而來，可以控制切除的形狀及大小，能夠?qū)Υ笥? cm的病灶進(jìn)行整塊剝離并一次性切除，有相關(guān)文獻(xiàn)報道ESD的整塊切除率可達(dá)83%～98%，原位復(fù)發(fā)率僅為0～3%[14-15]。ESD聯(lián)合化療方案治療食管黏膜病變患者主要目標(biāo)是達(dá)到病灶的治愈性切除[16-17]：（1）完整切除：切除標(biāo)本病理學(xué)診斷均為陰性的水平及垂直切緣;（2）整塊切除：通過整塊的方式將病變部位一次性切除;（3）治愈性切除：在上述切除基礎(chǔ)上，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險極低?；颊哌_(dá)到以上治療標(biāo)準(zhǔn)，可以大大提高治療有效率，減少其局部復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。

食管黏膜病變屬于消化道疾病，在一定程度上會降低患者胃腸蠕動及排便功能等胃腸動力。本研究結(jié)果中實驗組患者的胃腸蠕動、腸鳴音、排便功能及肛門排氣的恢復(fù)時間均明顯比對照組患者短（均P<0.05），提示ESD聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案治療食管黏膜病變患者可以明顯縮短患者胃腸動力恢復(fù)時間，患者預(yù)后較好。ESD為一種微創(chuàng)術(shù)式，對患者的創(chuàng)傷較小，在有效切除病灶的基礎(chǔ)上，快速恢復(fù)患者機體功能[18-20]。此外，化療可對患者造成一定程度的不良反應(yīng)，本研究中兩組患者均出現(xiàn)了白細(xì)胞水平減少、惡心嘔吐及腹瀉等情況，但組間比較上述不良反應(yīng)無明顯差異（P>0.05）。實驗組患者由于聯(lián)合ESD治療，術(shù)中3例患者有出血癥狀，通過使用氬離子進(jìn)行抗凝均得到緩解，術(shù)后2例患者發(fā)生吞咽困難情況，通過給患者設(shè)計合理的飲食結(jié)構(gòu)，食用利于消化的食物等方式，患者后期癥狀有所改善，且這些不良反應(yīng)均未影響患者的生存情況，可見ESD聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案治療食管黏膜病變患者的安全性良好。

綜上所述，ESD聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療方案治療早期食管黏膜病變患者可以明顯提高近遠(yuǎn)期臨床療效，縮短患者胃腸動力恢復(fù)時間，降低其復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，且無明顯不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 莊潔，吳洪磊，王洪波，等.食管黏膜病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)前和術(shù)后的臨床病理分析[J].中國內(nèi)鏡雜志，2017， 23（10）：31-36.

[2] Inokuchi Y，Kobayashi M，Kudo K，et al.Outcomes and precautions of endoscopic submucosal dissection for undifferentiated-type early gastric cancer[J].Therap Adv Gastroenterol，2015，8（5）：255-262.

[3] 梅家轉(zhuǎn)，徐虹，劉桂舉，等.順鉑和紫杉醇對 CIK 細(xì)胞殺傷食管癌細(xì)胞活性的影響及其分子機制研究[J].中國腫瘤臨床，2015，42（12）：608-613.

[4] 張寧.紫杉醇聯(lián)合順鉑化療用于晚期食道癌治療中的效果觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2014，（20）：160-161.

[5] 白順滟，肖思潔，吳俊超，等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和黏膜切除術(shù)治療早期胃癌的臨床對比分析[J].中國內(nèi)鏡雜志，2014，20（8）：873-877.

[6] Schmidt A，Meier B，Caca K. Endoscopic full-thickness resection：current status[J].World J Gastroenterol，2015， 21（31）：9273-9285.

[7] 鄭敏.放療同步順鉑+紫杉醇化療對食管癌患者免疫功能的影響[J].海峽藥學(xué)，2017，29（11）：114-115.

[8] 赫捷，邵康.中國食管癌流行病學(xué)現(xiàn)狀、診療現(xiàn)狀及未來對策[J].中國癌癥雜志，2011，21（7）：501-504.

[9] 時強，周平紅，鐘蕓詩，等.食管胃同時性雙原發(fā)早期癌或癌前病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)療效分析[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2018，35（6）：410-414.

[10] 王寶強，周陳華.紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（8）：603-605.

[11] Li LL，Huang LY.Comparative study of ESD and surgery in treating early digest malignant cancer[J].Chin Med Engineering，2013，21（1）：19-20.

[12] 趙飛，楊建民，徐啟順，等.早期消化道腫瘤內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和外科手術(shù)治療的有效性和安全性Meta分析[J].中國內(nèi)鏡雜志，2014，20（9）：912-918.

[13] 洪琛，顧葉春.紫杉醇順鉑化療方案聯(lián)合內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療食管黏膜病變的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（6）：502-504.

[14] 張健，康倩，湯珊，等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療不同部位消化道早癌及癌前病變的臨床研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23（8）：957-960.

[15] 李斌，楊煜，孫益峰，等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療黏膜肌層或下層食管癌的短期療效分析[J].中華胸部外科電子雜志，2017，4（4）：213-217.

[16] 孫曦，張修禮，盧忠生，等.消化道早癌及癌前病變內(nèi)鏡下切除與外科手術(shù)切除的效價比對比研究[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2013，30（1）：15-17.

[17] 董青，方崇文，凌安生.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在早期食管癌及癌前病變患者中的應(yīng)用效果研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（19）：107-108.

[18] 李麗麗，黃留業(yè).ESD術(shù)與外科手術(shù)治療消化道早期癌腫的對比研究[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2013，21（1）：19-20.

[19] 杜靜，韓勇，吳偉權(quán)，等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療消化道早期癌及癌前病變長期療效的單中心回顧性隊列分析[J].中國內(nèi)鏡雜志，2017，23（8）：13-17.

[20] 張東峰，趙學(xué)紅，張艷明.三維適形放療聯(lián)合紫杉醇、順鉑同步化療治療老年中晚期食管癌患者的臨床研究[J].腫瘤研究與臨床，2014，26（4）：268-270.

（收稿日期：2018-08-31）