金銀花抗感染作用研究進(jìn)展

李永偉　王志盛　劉心偉

[摘要] 金銀花作為經(jīng)典的具有清熱解毒、宣散風(fēng)熱功效類中藥，被廣泛應(yīng)用到多種中藥復(fù)方制劑和中西藥制劑中，用于癰腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風(fēng)熱感冒、溫病發(fā)熱等證的治療，而目前有關(guān)金銀花抗感染作用的相關(guān)研究結(jié)論缺乏系統(tǒng)性和可比性。本文通過查閱近年來國內(nèi)外金銀花藥理作用相關(guān)文獻(xiàn)，對金銀花的抗感染作用進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以明確金銀花抗感染作用及其主要機(jī)制，對深入發(fā)掘其抗感染功效，遏制日益嚴(yán)重的病原微生物耐藥問題具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 金銀花;化學(xué)成分;抗感染;作用機(jī)制

[中圖分類號] R285? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）12-0165-04

Advances in anti-infective effects of honeysuckle

LI Yongwei1? ?WANG Zhisheng2? ?LIU Xinwei1

1.The Second Affiliated Hospital of He'nan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou? ?450002， China; 2.He'nan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou? ?450008， China

[Abstract] As a classic Chinese medicine with heat-clearing and detoxifying effects， honeysuckle is widely used in a variety of traditional Chinese medicine preparations and Chinese and western medicine preparations for carbuncles， sore throat， erysipelas， heat and blood stasis， cold and fever. The current research conclusions about the anti-infective effects of honeysuckle are not systematic and comparable. In this paper， we reviewed the related literatures on the pharmacological effects of honeysuckle in recent years， and systematically reviewed the anti-infective effects of honeysuckle to clarify the anti-infective effect of honeysuckle and its main mechanism， which is of great significance in exploring the anti-infective effect of honeysuckle and curbing the growing problem of pathogenic microbial resistance.

[Key words] Honeysuckle; Chemical composition; Anti-infection; Mechanism

中藥是天然藥物中的精華，很多中草藥具有抗感染作用，而且也很少產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，可為細(xì)菌抗感染提供新的思路。本文對常見中藥金銀花抗感染的研究作以總結(jié)，以期為中藥抗感染的研究提供參考。金銀花，其性味甘寒，氣味芳香，入肺經(jīng)、心經(jīng)和胃經(jīng)。常用于身熱、發(fā)斑、熱毒瘡癰、咽喉腫痛等熱性病的治療，效果顯著[1，2]。金銀花提取物及其主要成分具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒及其他病原微生物的作用。

1金銀花及其提取物對細(xì)菌的作用研究

1.1對革蘭陽性菌的作用

針對金銀花抗革蘭陽性菌的研究主要集中在金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、腸球菌和蠟樣芽胞桿菌。胡璇等[3]報道四倍體和二倍體金銀花水提物對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度（minimal inhibit concentration，MIC）均為7.81 mg/mL，對乙型溶血性鏈球菌最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC）和MIC分別為125 mg/mL、31.25 mg/mL。國外研究顯示金銀花水提物、醇提物對金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)菌株、溶血性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、短小芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、科氏葡萄球菌均具有較強的抑菌作用，MIC范圍在37.5～100 mg/mL[4]。阮之陽等[5]報道金銀花水提物對金黃色葡萄球菌和鏈球菌抗菌效果顯著，其醇提物和水提物對豬鏈球菌Ⅱ型具有一定的抑菌能力。

以金銀花為主的復(fù)方也有較好的革蘭陽性菌作用，如加味五味消毒飲可顯著縮短金黃色葡萄球菌感染造成的發(fā)熱持續(xù)時間，加速外周血白細(xì)胞恢復(fù)至正常水平，大幅度降低C反應(yīng)蛋白水平，提高機(jī)體清除病原菌的能力[6，7]。雙黃洗液對導(dǎo)管相關(guān)尿路感染的常見病原菌金黃色葡萄球菌和糞腸球菌具有一定抑菌作用[8]。

1.2 對革蘭陰性菌的作用

對革蘭陰性菌實驗菌株多為腸桿菌科細(xì)菌，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙門氏菌、志賀菌以及非發(fā)酵菌屬銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，但抑菌和殺菌效果不及革蘭陽性菌。胡立磊等[9]測得金銀花提取物對大腸埃希菌標(biāo)準(zhǔn)菌株和2株臨床分離株的大腸埃希菌株 MIC 值分別為15.7 mg/mL、62.5 mg/mL和 31.3 mg/mL，MBC 值分別為 31.3 mg/mL、62.5 mg/mL和 62.5 mg/mL，說明金銀花提取物對大腸埃希菌有較好的抗菌作用。相關(guān)研究[10，11]顯示金銀花提取物及納米銀顆粒物對大腸埃希菌有較強的抑制作用，應(yīng)用前景廣闊;穆延杰等[12]報道金銀花提取物對臨床分離的肺炎克雷伯菌具有一定的抗菌活性，用中草藥治療細(xì)菌感染性疾病可防止細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥性，而且還能減少過度使用抗菌藥物對人體造成的副作用。

金銀花的主要成分綠原酸對抑制腦膜炎雙球菌、傷寒沙門菌、大腸埃希菌的生長具有顯著作用，抑菌機(jī)制與非競爭性抑制細(xì)菌體內(nèi)的芳基胺乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）有關(guān)[13，14]。通過檢測綠原酸處理后大腸埃希菌培養(yǎng)液的電導(dǎo)率、堿性磷酸酶活性變化、吸光度及疏水性熒光染料1-N-苯萘胺（NPN）對細(xì)菌細(xì)膜壁的滲透情況，發(fā)現(xiàn)綠原酸能增加大腸埃希菌細(xì)胞壁的通透性，使細(xì)胞電解質(zhì)、酶等滲透進(jìn)入細(xì)膜壁，使細(xì)胞逐漸死亡[15]。

2 金銀花及其提取物對真菌的作用研究

金銀花的揮發(fā)油及其醇提物對淺部感染真菌紅色毛癬菌和須毛癬菌均有顯著抑制作用，MIC在62.5～500和125～1000 μg/mL[16]。鄔麗紅等[17]通過體外實驗研究證明金銀花的主要活性成分綠原酸，雖然不能直接抑制曲霉菌的生長，但作用于煙曲霉的生物膜，抑制生物膜胞外基質(zhì)的形成，從而達(dá)到破壞生物膜的結(jié)構(gòu)，增強藥物的滲透性，與其他抗真菌藥物聯(lián)合達(dá)到殺菌效果，其抑制作用呈濃度依賴性。

3金銀花及其提取物對病毒和其他病原微生物的作用研究

金銀花水提物對甲型流感病毒H1N1株、單純皰疹病毒Ⅰ型和手足口病病毒EV71株具有顯著抗病毒效果[18-23]，也可抑制2型登革熱病毒的復(fù)制及降低在血中滴度[24]。金銀花多糖對H5N1、H3N2型甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇B組3型病毒、腺病毒7型和神經(jīng)氨酸酶均具有抑制作用[25，26]。金銀花的主要成分綠原酸可阻斷HBV抗原表達(dá)、復(fù)制，抑制DNA聚合酶活性，以較低濃度抑制HIV-16的復(fù)制及整合酶的催化活性，抑制T細(xì)胞株中HIV的復(fù)制，有望成為開發(fā)抗HIV藥物重要的先導(dǎo)化合物[27]。此外，綠原酸對雞毒支原體亦具有殺傷作用，藥效與酒石酸泰樂菌素相當(dāng)[28]。金銀花黃酮類提取物在體外對偽狂犬病病毒具有明顯的阻斷、抑制和中和作用[29]。

4金銀花及其提取物對炎癥信號通路和炎癥因子的作用研究

金銀花醇提物可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的JNK、ERK 1/2、 p38 MAPKs、PI3K/Akt和JAK1通路的信號傳導(dǎo)以及STAT1/3的轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制 NF-κB的激活，降低TNF-α、IL-1β、MCP-1、MMP-9的酶活性和mRNA表達(dá)及ROS的生成，抑制iNOS和COX-2的蛋白和mRNA水平，顯著下調(diào)NO和PGE2的表達(dá)[30]。金銀花黃酮類化合物可通過PI3K/Akt/NF-κB信號通路抑制炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-1β抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)[31]。金銀花的單體成分WIN-34B能夠減低IκB-α、ERK1/2、p38和JNK1/2 MAPKs通路的磷酸化，從而抑制炎癥介質(zhì) TNF-α、IL-1β、PGE2 和 NO、MMPs（MMP-1、MMP-3和MMP-13）和蛋白聚糖酶ADAMTS-4和ADAMTS-5，增強TIMPs（TIMP-1和TIMP-3）的表達(dá)，且能阻止NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，抑制炎癥反應(yīng)[32，33]。金銀花的多酚類化合物可顯著降低iNOS、COX-2的mRNA和蛋白表達(dá)水平以及炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA水平，且可抑制MAPK p65蛋白的轉(zhuǎn)位、IκB的降解和MAPK p38蛋白的磷酸化，其機(jī)制與抑制NF-κB和p38 MAPK信號通路有關(guān)[34]。

金銀花的提取物新綠原酸，即5-咖啡?？鼘幩?，可作為AMPK/Nrf2通路的激活劑，抑制NF-κB、JAK-1、STAT-1和MAPK通路的磷酸化，從而抑制脂多糖誘導(dǎo)的急性和慢性炎癥反應(yīng)[35];金銀花來源的木犀草素可調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6、IL-8和GM-CSF，降低COX-2表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，可能機(jī)制是抑制ERK1/2、JNK1/2和NF-κB通路[36];金銀花和何首烏的復(fù)方制劑可抑制脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB和AMPK通路的激活，從而有效控制炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[37]。

5 小結(jié)

單味金銀花及其復(fù)方制劑在抗感染方面具有較好的作用，但目前的研究依然存在一些問題，如金銀花的品種、實驗方法、起主要作用的生物活性物質(zhì)等方面均存在差異，尋找有效可行的實驗方法及其主要作用的生物活性物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化研究，研究結(jié)果更為可信。因此，本文認(rèn)為隨著中藥的現(xiàn)代化研究的深入，對金銀花的抗感染作用及其靶點研究會更加確切。

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（收稿日期：2019-01-03）