胃鉍鎂聯(lián)合泮托拉唑治療內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后潰瘍的效果

張慶霞++++++譚小平++++++艾明華++++++劉超勇++++++張艷++++++張慶

[摘要] 目的 探索胃鉍鎂聯(lián)合泮托拉唑治療內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）后潰瘍的效果。 方法 選取2015年5月～2016年5月長江大學附屬第一醫(yī)院收治的ESD患者87例，采用簡單隨機化方法將其隨機分為實驗組（43例）和對照組（44例）。對照組給予注射用泮托拉唑鈉40 mg/次，1次/d，持續(xù)注射7 d；7 d后改為泮托拉唑鈉腸溶膠囊40 mg/次，1次/d。實驗組在對照組的基礎(chǔ)上，術(shù)后第2天加用胃鉍鎂顆粒3 g/次，3次/d。總療程4周。觀察兩組第1、3、7天上腹部癥狀改善情況、給藥4周潰瘍愈合及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 ESD術(shù)后第3、7天，兩組上腹部癥狀均較術(shù)后第1天明顯減輕（P < 0.05），實驗組腹痛、腹脹癥狀評分低于對照組（P < 0.05）。實驗組潰瘍縮小率、潰瘍愈合率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 胃鉍鎂聯(lián)合泮托拉唑治療ESD術(shù)后潰瘍效果要優(yōu)于單獨使用泮托拉唑，不增加不良反應(yīng)，且能有效改善ESD術(shù)后上腹部癥狀，促進ESD術(shù)后潰瘍的愈合，是一種安全、有效的方法。

[關(guān)鍵詞] 胃鉍鎂；泮托拉唑；內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)；潰瘍

[中圖分類號] R656.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（b）-0133-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Compound Bismuth and Magnesium Granules combined with Pantoprazole in the treatment of post endoscopic submucosal dissection （ESD） ulcer. Methods Eighty-seven patients received ESD admitted to the First Affiliated Hospital of Yangtze University from May 2015 to May 2016 were selected， they were randomly divided into experimental group （43 cases） and control group （44 cases） by simple randomized method. The control group was given Pantoprazole Sodium for Injection， 40 mg every time， once a day， continuous injection for 7 days， then it was adjusted as Pantoprazole Sodium Enteric Capsules after 7 d， 40 mg every time， once a day. On basis of control group， the experimental group was added with Compound Bismuth and Magnesium Granules on the second day after operation， 3 g every time， three times a day， the total course was 4 weeks. The improvement of upper abdominal symptoms on the first， third and seventh day， the conditions of ulcer healing after treatment for 4 weeks and adverse reactions in the two groups were observed. Results The upper abdominal symptoms 3， 7 days after ESD in the two groups were significantly reduced than those 1 day after ESD （P < 0.05）， while the scores of abdominal pain and abdominal distension of experimental group were lower than those of control group （P < 0.05）. The decreasing rate of ulcer area and the healing rate of ulcer of experimental group were higher than those of control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There was no severe adverse reactions in two groups， and the incidence of adverse reactions between two groups had no statistically significant difference （P > 0.05）. Conclusion Compound Bismuth and Magnesium Granules combined with Pantoprazole in the treatment of post ESD ulcer has a better effect than the single use of Pantoprazole， without increasing adverse reactions， and it can significantly improve the upper abdominal symptoms after ESD， promote the healing of post ESD ulcer， which is a safe and effective method.

[Key words] Compound Bismuth and Magnesium Granules； Pantoprazole； Endoscopic submucosal dissection； Ulcer

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡下切除技術(shù)突飛猛進，為消化道疾病治療開創(chuàng)了新的治療方法，尤其是以內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）為代表的切除技術(shù)。ESD用于消化道早期腫瘤、癌前病變及黏膜下腫瘤的治療，較傳統(tǒng)手術(shù)治療具有創(chuàng)傷小、恢復快、費用低等優(yōu)點，但ESD術(shù)后仍可引起相關(guān)并發(fā)癥，如術(shù)后潰瘍[1-3]。為了控制并發(fā)癥和促進術(shù)后潰瘍愈合，本研究將探討胃鉍鎂聯(lián)合泮托拉唑治療ESD術(shù)后潰瘍的效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2016年5月長江大學附屬第一醫(yī)院收治的行ESD的患者87例作為研究對象，根據(jù)簡單隨機化方法將其隨機分為實驗組（43例）和對照組（44例）。兩組患者性別、年齡、病變部位及病變類型等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究通過倫理委員會審核，所有患者知情同意。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①胃早期癌（癌組織僅局限于胃黏膜層或黏膜下層，不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且：不論病灶大小，無合并潰瘍存在的分化型黏膜內(nèi)癌；腫瘤直徑≤30 mm，合并潰瘍存在的分化型黏膜內(nèi)癌；腫瘤直徑≤30 mm，無合并潰瘍存在的分化型SM1黏膜下癌；腫瘤直徑≤20 mm，無合并潰瘍存在的未分化型黏膜內(nèi)癌；>20 mm的胃黏膜上皮內(nèi)高級別瘤變；內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）術(shù)后復發(fā)、再次行EMR困難的黏膜病變；高齡、有手術(shù)禁忌證或疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黏膜下癌，拒絕手術(shù)者可視為ESD相對適應(yīng)證）及癌前病變（已證實與胃癌發(fā)生密切相關(guān)的病理變化，主要包括胃黏膜上皮內(nèi)瘤變、腸化生等）[4]。②胃黏膜下腫瘤（胃腸道黏膜層以下的各種腫瘤的統(tǒng)稱，一般多起源于管壁非上皮性間葉組織，包括平滑肌瘤、間質(zhì)瘤、神經(jīng)源性腫瘤、脂肪瘤、纖維瘤等）。以上病變均通過普通內(nèi)鏡檢查，超聲內(nèi)鏡或者染色放大內(nèi)鏡、活檢等檢查證實。

排除標準：①有嚴重的心、肝、腦、肺、腎、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；②有其他胃腸道、肝臟及膽胰等消化系統(tǒng)疾病和手術(shù)史；③凝血功能障礙；④入組前1周內(nèi)用過或2周內(nèi)曾連續(xù)用抑酸劑或其他黏膜保護劑>3 d者；⑤妊娠或哺乳期婦女或在臨床試驗期間可能受孕者；⑥有質(zhì)子泵抑制劑（PPI）及鉍劑過敏者或不能耐受者；⑦具有嚴重精神疾病者；⑧淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者；⑨ESD未能順利完成者或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥（嚴重穿孔或出血、內(nèi)鏡無法修補及止血者）或未達到治愈性切除需轉(zhuǎn)外科補充手術(shù)者。

1.3 方法

兩組患者均接受相同的常規(guī)黏膜下剝離術(shù)及藥物治療，ESD常規(guī)治療包括：術(shù)前禁食12 h，禁水4 h，行心電圖、凝血功能、肝腎功能等的常規(guī)檢測，氣管插管和全麻；氬氣或針刀標記病灶；通過黏膜下注射充分抬起病灶；使用HOOK刀或Dual刀進行黏膜邊緣切開；使用HOOK刀、Dual刀或IT刀剝離病灶；使用氬氣、止血鉗進行創(chuàng)面處理；術(shù)后24 h禁食水，藥物治療：首先注射泮托拉唑鈉（NycomedGmbH，進口藥品注冊證號H20100255）40 mg/次，1次/d，持續(xù)注射7 d，7 d后改為泮托拉唑腸溶膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20010032）40 mg/次，1次/d，對照組給予上述常規(guī)處理及藥物治療。實驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上，于術(shù)后第2天開始餐后口服胃鉍鎂顆粒[弘美制藥（中國）有限公司，國藥準字H20045610]3 g/次，3次/d。總療程4周。

1.4 觀察指標

觀察術(shù)后第1、3、7天上腹部癥狀評分，并于術(shù)后4周復查胃鏡評估術(shù)后潰瘍的面積大小及愈合情況，記錄藥物不良發(fā)應(yīng)。

1.4.1 術(shù)后上腹部癥狀評分 觀察兩組患者術(shù)后第1、3、7天的上腹部癥狀（腹痛、腹脹、惡心嘔吐、上腹部不適）的程度及頻度，記入癥狀評分。程度判斷標準：0分：無癥狀；1分（輕度）：有癥狀但能忍受，對日?；顒訜o明顯影響；2分（中度）：有癥狀，對日?；顒佑杏绊懀òㄋ撸?；3分（重度）：癥狀不能忍受，不能進行日?；顒樱òㄋ撸?。頻度判斷標準：0分：無癥狀；1分：間斷發(fā)生，每次持續(xù)數(shù)分鐘后緩解；2分：每天發(fā)生，每次持續(xù)數(shù)分鐘后緩解；3分：每天反復發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)小時。癥狀評分=程度評分+頻度評分。

1.4.2 內(nèi)鏡評估潰瘍面積減少情況 ESD術(shù)后潰瘍的測量：采用切除后標本使用卡尺直接測量其最大直徑與最大直徑的垂直線。術(shù)后4周潰瘍的測量方法：用紙片打孔機制作直徑為5.0 mm的標準正圓形藍色小紙片，內(nèi)鏡檢查過程中用活檢鉗將小紙片經(jīng)活檢孔道置于病灶邊緣，并拍攝圖片，以5.0 mm紙片為參照，測出潰瘍最大直徑以及最大直徑的垂直線。潰瘍的面積=潰瘍最大直徑×最大直徑垂直線（mm2）。潰瘍減小率=（初始潰瘍的面積-4周時潰瘍的面積）/初始潰瘍的面積×100%[4]。

1.4.3 內(nèi)鏡下潰瘍的分級和愈合評價 內(nèi)鏡下潰瘍分級采用Sakita和Fukutomi制訂的潰瘍分級方法[5]，根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)，將潰瘍分為6期（急性期A期：A1和A2；愈合期H期：H1和H2；瘢痕期：S1和S2）。療效評價和分級如下，有效：潰瘍最大直徑縮小≥50%（H1、H2）；無效：直徑縮小<50%（H1、H2）和A1、A2期；愈合率=瘢痕期例數(shù)/總例數(shù)×100%；好轉(zhuǎn)率=（瘢痕期例數(shù)+愈合期例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。本研究中內(nèi)鏡下潰瘍愈合情況的評估由一支3位胃鏡操作在10 000例以上的內(nèi)鏡專家團隊進行，3位專家均不了解患者分組情況，3位專家對同一幅內(nèi)鏡圖像進行讀片，根據(jù)內(nèi)鏡下潰瘍分級標準進行分級，最終的評定結(jié)果采用2位及以上專家投票的分期結(jié)果。內(nèi)鏡評估潰瘍未愈合的患者建議繼續(xù)口服PPI。

1.4.4 藥物安全評估 根據(jù)“藥物臨床試驗管理規(guī)范”的規(guī)定觀察所有患者，記錄患者服藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（包括發(fā)生時間、類型、持續(xù)時間、嚴重程度、頻率、采取的措施、結(jié)果等），同時告知并指導患者對各種不良反應(yīng)采取相應(yīng)的措施。參考相關(guān)藥物說明書不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)包括大便性狀改變、惡心、頭暈、皮疹、口干等，為鑒于區(qū)別ESD術(shù)所致癥狀，以上反應(yīng)出現(xiàn)或消退均與藥物使用或停止具有相關(guān)性，患者于術(shù)前及用藥4周后均進行了肝腎功能的檢測。

1.5 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

研究過程中，實驗組脫落病例2例，對照組脫落1例，共84例完成試驗。

2.1 兩組上腹部癥狀評分比較

術(shù)后第1天，兩組上腹部各項癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；兩組術(shù)后第3、7天上腹部各項癥狀評分均明顯優(yōu)于術(shù)后第1天，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。術(shù)后第3、7天，實驗組腹痛、腹脹評分顯著優(yōu)于對照組（P < 0.05），兩組惡心嘔吐、噯氣評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組潰瘍面積減少情況比較

兩組ESD術(shù)后潰瘍面積大小比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。經(jīng)過4周治療，兩組潰瘍面積均較ESD術(shù)后時明顯縮小，且實驗組治療后潰瘍面積顯著小于對照組（P < 0.05），實驗組潰瘍縮小率顯著高于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組內(nèi)鏡下潰瘍愈合情況比較

治療后4周，實驗組有36例潰瘍達到瘢痕期，對照組有30例潰瘍達到瘢痕期，實驗組潰瘍愈合率顯著高于對照組（P < 0.05）。兩組潰瘍好轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

所有患者均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率（14.6%，6/41）與對照組（14.0%，6/43）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為大便性狀改變和口干，不影響繼續(xù)用藥，且停藥后均改善。兩組治療前后的肝腎功能均未發(fā)現(xiàn)明顯變化。

3 討論

ESD術(shù)后潰瘍屬醫(yī)源性、機械性，有自身特點，與普通潰瘍比較，ESD術(shù)后潰瘍面積大、程度深，不利于愈合，但是ESD術(shù)后潰瘍形成時間短、炎癥和纖維化少、固有肌完整，又是愈合的有利因素。ESD術(shù)后潰瘍可比普通潰瘍更快速地愈合，但是部分患者由于各種因素影響出現(xiàn)延遲愈合或復發(fā)潰瘍，增加遲發(fā)出血和穿孔風險[6-7]。如何提高ESD術(shù)后潰瘍愈合率是迫切需要解決的問題，但目前尚無統(tǒng)一的優(yōu)勢方案。

泮托拉唑于1994年首先在瑞典上市，是一種不可逆PPI，其在治療消化性潰瘍的療效是肯定的，故同樣也可以用于ESD術(shù)后所致潰瘍的治療[8]。

胃鉍鎂顆粒是一種新型的黏膜保護劑，為包含3種化學藥及5種植物藥的復方制劑，具有清除Hp[9]、保護黏膜[10-12]、抗酸及動力改善等多重作用，并有研究證實，胃鉍鎂及其中藥組分中的弗郎鼠李皮、茴香和石菖蒲可以顯著抑制胃癌細胞SCG-7901增殖，阻滯細胞周期于G1期，并可以在體內(nèi)抑制荷瘤裸鼠腫瘤的生長[13]，其對于慢性胃炎[14-15]、消化性潰瘍[16-19]、胃食管反流[20]等療效已被臨床廣泛驗證，故胃鉍鎂同樣可以用于ESD術(shù)后引起的上腹部癥狀及潰瘍的治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑聯(lián)合胃鉍鎂和泮托拉唑均能有效緩解ESD所致的上腹部癥狀，其中泮托拉唑聯(lián)合胃鉍鎂優(yōu)于泮托拉唑，尤其是在腹痛、腹脹方面的改善。通過復查內(nèi)鏡評估ESD術(shù)后潰瘍愈合情況發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療4周后，兩組ESD術(shù)后潰瘍均有明顯的好轉(zhuǎn)，其中泮托拉唑聯(lián)合胃鉍鎂使用4周后潰瘍面縮小優(yōu)于泮托拉唑，而且愈合率達87.8%，高于泮托拉唑，提示胃鉍鎂能促進ESD術(shù)后潰瘍的愈合，與泮托拉唑合用可以增加療效，也進一步提示胃鉍鎂具有保護黏膜、抗酸及動力改善等多重作用。在不良反應(yīng)方面，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，而且不良反應(yīng)均較輕。故說明了泮托拉唑聯(lián)合胃鉍鎂在ESD術(shù)后潰瘍治療上是安全、有效的。

綜上所述，使用胃鉍鎂聯(lián)合泮托拉唑治療ESD術(shù)后潰瘍的效果較單獨使用泮托拉唑更加顯著，既不增加不良反應(yīng)，又能有效改善ESD術(shù)后上腹部癥狀，促進ESD術(shù)后潰瘍的愈合，是一種安全、有效的方法，值得在臨床中推廣。

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