瞬時(shí)受體電位通道和消化系腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

侯常青， 庹必光

(1. 遵義醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)與生物學(xué)研究中心，貴州 遵義 563000；2. 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化科，貴州 遵義 563000)

瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential，TRP)的發(fā)現(xiàn)最早來源于果蠅，攜帶突變基因的果蠅受到長(zhǎng)時(shí)間的光照射時(shí)，果蠅的光感受器上會(huì)出現(xiàn)一種瞬時(shí)升高的電壓，因此，將其命名為瞬時(shí)受體電位通道。哺乳動(dòng)物TRP通道由28個(gè)陽(yáng)離子滲透通道組成[1]，都有6個(gè)跨膜多肽，這些多肽裝配成四聚體便構(gòu)成了離子通道[2]，TRP 通道包含種類較多，如TRPC、TRPA、TRPM、TRPN TRPP 和 TRPV 等；它們參與機(jī)體的各種不同的生理病理過程，通過感知細(xì)胞環(huán)境中的物理或化學(xué)刺激而做出反應(yīng)，和循環(huán)、泌尿、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)都有密切的關(guān)系，是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種陽(yáng)離子通道，主要通透Ca2+、Mg2+等陽(yáng)離子, 通過影響陽(yáng)離子濃度變化，進(jìn)而改變細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)通路信號(hào)的強(qiáng)弱，導(dǎo)致細(xì)胞的功能學(xué)改變。如TRPC6和中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系密切，調(diào)節(jié)著中樞神經(jīng)的功能，在神經(jīng)炎癥模型中TRPC6被敲除后，可以減少多巴胺神經(jīng)元的損傷[3]；TRPV1是熱敏感離子通道，N末端是錨蛋白結(jié)合位點(diǎn)，C末端是TRP的結(jié)構(gòu)域，分布廣泛，在神經(jīng)系統(tǒng)大量分布，非神經(jīng)系統(tǒng)如心、肝、胃、腸等都有分布[4]，調(diào)控胞內(nèi)鈣離子等多種生理功能，參與多種感覺信息的傳遞、整合[5]；TRPV4 基因敲除能顯著緩解血管緊張素II所誘導(dǎo)的腎損害[6]，而在促進(jìn)腫瘤的血管形成和腫瘤的生長(zhǎng)卻起著重要的作用[7]；TRPV5和TRPV6在成骨信號(hào)傳遞過程中，可以促進(jìn)跨細(xì)胞膜鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)[8]；TRPM7的C端連接TRP結(jié)合域，調(diào)控通道的開閉，不但轉(zhuǎn)運(yùn)多種陽(yáng)離子，更重要的是轉(zhuǎn)運(yùn)鎂離子，是鎂離子的內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，參與了多種機(jī)體的病理生理過程，更能調(diào)節(jié)甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等癌細(xì)胞的增殖[9]；TRPM8存在于初級(jí)感覺神經(jīng)元，表達(dá)增加可以減輕相應(yīng)的疼痛[10]，被稱為冷/薄荷醇敏感受體，是一種細(xì)胞膜去極化激活的電壓門控通道，分布在前列腺、乳腺、結(jié)腸、肺、胰腺、腦、皮膚、肝等組織器官中，不但參與疼痛、冷感覺的調(diào)控，而且，還可以調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)[11]。

TRP通道不但和其它系統(tǒng)有聯(lián)系，而且和消化系統(tǒng)關(guān)系密切，它們?cè)谙到y(tǒng)味覺、化學(xué)合成、疼痛和痛覺過敏中起著重要作用，并有助于調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、吸收和分泌等過程[12]，TRP通道異常表達(dá)或者功能改變，伴隨著的是消化系疾病的產(chǎn)生。因此，TRP通道在研究治療消化系疾病中具有重要的意義。本文就 TRP 通道和胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、食道癌等的關(guān)系，做一綜述。

表1 TRP通道在消化系腫瘤中的作用Table 1 Role of TRP channels in digestive system cancers

1 TRP 通道與胃癌的關(guān)系

TRP 通道和胃癌的增殖密切相關(guān)，而它們的抑制劑可以抑制胃癌的發(fā)展。Kim等[13-15]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)抑制TRPM7通道時(shí)，胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活也會(huì)受到抑制，TRPM7 通道可以調(diào)節(jié)人類胃腺癌細(xì)胞病理生理過程，TRPM7 通道被認(rèn)為是治療胃癌的潛在靶點(diǎn)[16]。TRP 為鈣離子調(diào)控通道，因而和鈣離子關(guān)系密切。TRP 通道的第 922 位的絡(luò)氨酸和第 923 位的纈氨酸為鈣調(diào)蛋白與 TRP 通道相互作用的結(jié)合位點(diǎn)[17]，那么鈣離子便可以通過兩者的相互作用來調(diào)節(jié) TRP 通道的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤，也就是抑制還是促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，鈣離子起著很重要的作用。Xie等[18]認(rèn)為 TRPV4 在受刺激的鈣和鈣敏感受體(calcium and calcium-sensing receptor，CaSR)介導(dǎo)的Ca2+/AKT/β-catenin 中對(duì)于胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用，發(fā)現(xiàn)鈣激活CaSR 促進(jìn)胃癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，也就是激活Ca2+途徑，通過TRPV4 通道和下游 AKT /β-catenin 促進(jìn)胃癌生長(zhǎng)。Cai等[19]也研究證實(shí) TRPC6 在胃癌的發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用，而抑制 TRPC6 離子通道就可以抑制胃癌細(xì)胞周期于 G2/M 期，繼而抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，TRPC6 通道阻斷劑抑制人胃腫瘤的發(fā)展，在胃癌標(biāo)本中 TRPC6 表達(dá)上調(diào)。葛蓬勃等[20]研究發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)TRPC6表達(dá)抑制TGF-β1/smad2信號(hào)通路可以抑制胃細(xì)胞的增殖。另外也有學(xué)者認(rèn)為通過抑制胃癌細(xì)胞的 TRPM7 通道或抑制胃癌細(xì)胞的 TRPM7 基因的表達(dá)可以抑制胃癌的生長(zhǎng)和生存[21]。

鈣離子作為一種重要的信號(hào)傳導(dǎo)信使，在細(xì)胞的功能活動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用，通過TRP 通道的介導(dǎo)，激活下游的信號(hào)通路，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的增殖，因而，在胃癌的治療中，如何更好的調(diào)控鈣離子濃度，是值得研究探討的方向。

2 TRP 通道與食管癌的關(guān)系

借助 TRP 通道可以增強(qiáng)治療食管癌的療效，Zhang 等[22]認(rèn)為 TRPC6 在食管癌的發(fā)展中起著重要的作用，食管癌的治療中，若用 TRPC6 的抑制劑可以增強(qiáng)放射治療的敏感性。另外，TRP 通道與食管癌的惡性生物學(xué)行為和預(yù)后密切相關(guān)，因而，可以作為食管癌的預(yù)后的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá) TRPV2 的 5 年生存率要比低表達(dá)的要低的多，即，TRPV2 表達(dá)越高，食管鱗狀細(xì)胞癌患者5 年的生存率越低；且，TRPV2 mRNA 過度表達(dá)和預(yù)后密切相關(guān)，尤其可以對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌患者早期術(shù)后的一個(gè)預(yù)后判斷，因而認(rèn)為可以做為食管鱗狀細(xì)胞癌的新的預(yù)后預(yù)測(cè)生物標(biāo)記。Zhang等[24]研究 TRPC6 在預(yù)測(cè)食管惡性腫瘤的預(yù)后時(shí)，也是認(rèn)為 TRPC6 mRNA 過度表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān)，在食管麟狀細(xì)胞癌中TRPC6 mRNA 過表達(dá),那么患者的預(yù)后就差，因而可以將它作為食管癌晚期術(shù)后一個(gè)新的預(yù)測(cè)生物標(biāo)記。

在癌癥的治療中，判斷預(yù)后，及時(shí)的采取適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，?duì)于延長(zhǎng)癌癥患者的生存期，提高生活質(zhì)量，顯得尤為重要。對(duì)于食道癌的判斷預(yù)后，主要根據(jù)一些血清標(biāo)志物或相關(guān)蛋白的異常表達(dá)。TRP 通道可以判斷食管癌的預(yù)后，由于它的判斷的獨(dú)立性[23]，因而，可以為研究人員提供準(zhǔn)確有效的信息，來采取正確的治療方案。

3 TRP 通道與肝癌的關(guān)系

Boustany等[25]發(fā)現(xiàn) TRPC6 在正常細(xì)胞中表達(dá)水平低，而在肝癌細(xì)胞中表達(dá)水平高，因而認(rèn)為在肝癌的發(fā)生中起著作用?？梢栽鰪?qiáng)炎癥反應(yīng)的 TRPM2 在肝有過度表達(dá)的趨勢(shì)。一般來說，TRPM2 的激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡，而對(duì)TRPM2 的抑制作用增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性[26],同樣的，Wen 等[27]也研究發(fā)現(xiàn)抑制 TRPC6 可以增強(qiáng)抗腫瘤藥阿霉素的療效，認(rèn)為當(dāng)抑制鈣信號(hào)時(shí)通過減弱上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、Hif1-α信號(hào)和 DNA 損傷修復(fù)來增強(qiáng)了對(duì)藥物的敏感性。抑制鈣信號(hào)可以增強(qiáng)抗腫瘤藥的作用，而抑制鈣信號(hào)是通過瞬時(shí)受體電位通道 6(TRPC6)介導(dǎo)的，并且在體內(nèi)肝癌移植模型進(jìn)一步證實(shí)抑制 TRPC6 可以增強(qiáng)抗腫瘤藥阿霉素的療效，因此，TRPM6 和 TRPC6 通道在肝癌的治療中具有重要研究?jī)r(jià)值。另外一條途徑，TRPC6 的通道功能被阻滯后，肝癌細(xì)胞的增殖被明顯抑制[28]，抑制 TRPC6 的通道也可以通過直接影響鈣離子的濃度來抑制肝癌細(xì)胞的增殖，肝癌細(xì)胞的增殖需要適當(dāng)濃度的鈣離子，鈣離子濃度的升高需要 ROC 和 SOC，而 TRPC6 可以通過抑制ROC 和 SOC 達(dá)到降低鈣離子的濃度，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的增殖。而韓等[29]認(rèn)為抑制TRPV1離子通道進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的增殖的主要機(jī)制是P53和Bax蛋白的上調(diào)及Bcl-2蛋白的下調(diào)。

肝癌是一種發(fā)病率較高的惡性腫瘤，預(yù)后差。研究肝癌的發(fā)生機(jī)制，才能有針對(duì)性的有效治療。在肝癌的發(fā)生機(jī)制研究中，離子通道和肝癌的關(guān)系是學(xué)者們關(guān)注較多的熱點(diǎn)之一。在多種離子通道中，TRP通道和大多數(shù)離子通道類似，在肝癌中是高表達(dá)的，如氯離子通道l (chlorine channel，CLICl)過表達(dá)可以顯著促進(jìn)小鼠肝癌細(xì)胞增殖、增強(qiáng)其侵襲能力[30]；鈉離子通道調(diào)節(jié)蛋白1 (sodium channel modifier1, SCNM1)，在乙肝相關(guān)性肝癌中高表達(dá)[31]；酸敏感離子通道1a (acid-sensing ion channels 1a，ASIC1a)在肝癌組織中的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織[32]；而肝癌細(xì)胞中鉀離子通道調(diào)節(jié)蛋白(K+channel regulator, KCNRG)，基因表達(dá)水平卻明顯低于正常肝細(xì)胞[33]。

4 TRP 通道與胰腺癌的關(guān)系

抑制 TRP 通道，可以抑制胰腺癌的轉(zhuǎn)移，Rybarczyk 等[34]研究結(jié)果顯示 TRPM7 缺乏的胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌中，基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)、尿激酶纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator，UPA)和 熱休克蛋白90α(heat-shock protein 90α，Hsp90α)分泌物明顯降低，通過沉默 TRPM7 基因的表達(dá)，癌細(xì)胞的侵襲顯著下降了。在細(xì)胞膜片鉗紀(jì)錄中[35]，透析細(xì)胞質(zhì)在 0-Mg 溶液中有活性的非選擇性較強(qiáng)外向整流電流，這種陽(yáng)離子電流是通過細(xì)胞內(nèi)鎂離子電流抑制和沉默 TRPM7 產(chǎn)生的，TRPM7 的下游的調(diào)節(jié)是通過小干擾 RNA 顯著抑制鎂離子熒光和細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并沒有影響細(xì)胞的增殖，可以看出 TRPM7 影響了鎂離子的進(jìn)入和細(xì)胞的遷移。而 Uchida等[36]認(rèn)為 TRPM3 通道對(duì)鈣離子和鎂離子有很強(qiáng)的選擇性，因而，在這些陽(yáng)離子的平衡中起著很重要的作用，Yee 等[35-37]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：通過胰腺的正常組織、慢性胰腺炎、胰腺癌前病變和胰腺癌的比較，anti-trpm7 和 anti-trpm8 在胰腺癌中是呈中到高水平的表達(dá)，胰腺癌 TRPM7、TRPM8 的免疫抗體和腫瘤的大小和分期密切相關(guān)，也就是胰腺癌的擴(kuò)散范圍越大分期越晚，那么，anti-trpm7 和anti-trpm8 的表達(dá)水平越高。并且 TRPM8 是胰腺癌的增殖的必要條件，如果沉默其基因，胰腺癌的增殖將會(huì)受到抑制[38-40]。Yee 等[41]也認(rèn)為異常表達(dá)的 TRPM8 通道通過阻止癌基因的衰老以促使胰腺腫瘤進(jìn)展，因此，它在胰腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。因而，在胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌的治療中，TRPM7、TRPM8 通道可能是一個(gè)很有前景的生物標(biāo)記,可作為一個(gè)很有希望的治療靶點(diǎn)。

一般陽(yáng)離子通道參與腫瘤發(fā)展，和鈣離子關(guān)系較密切，而TRPM7通道通過鎂離子的作用影響胰腺癌的轉(zhuǎn)移。TRPM8 通道在其它許多腫瘤組織中是高表達(dá)的，敲除TRPM8可以抑制癌細(xì)胞的增殖，并且，它參與其它腫瘤組織發(fā)生發(fā)展的機(jī)制各不相同，如TRPM8 通道在鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)下參與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，在雌激素陽(yáng)性受體調(diào)節(jié)下參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[42]。而在胰腺癌的發(fā)展機(jī)制中，TRPM8 通道主要與它的免疫抗體和癌基因的衰老有關(guān)。

5 TRP 通道與結(jié)腸癌的關(guān)系

Huang 等[43]認(rèn)為 TRPM7在人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖中起著重要作用, 通過 siRNA 或者是通過 Mg2+途徑抑制 TRPM7，那么就可以抑制結(jié)腸癌癌細(xì)胞的增殖。Sobradillo 等[44]研究發(fā)現(xiàn)鈣池操縱性鈣內(nèi)流和減少鈣的存儲(chǔ)與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、生存特性密切相關(guān)，正常粘膜細(xì)胞主要表現(xiàn)鈣釋放激活鈣通道電流，而結(jié)腸癌細(xì)胞顯現(xiàn)出由 TRPC1 介導(dǎo)的鈣釋放激活鈣通道和鈣池操縱的鈣通道混合電流。有意思是，與 TRP 通道致癌作用持相反觀點(diǎn)的是，TRP 通道也可以抑制腫瘤的發(fā)展，Vinuesa 等[45]研究發(fā)現(xiàn)在缺乏 1 或 2 個(gè) TRPV1的等位基因的老鼠，這樣的老鼠會(huì)全部在結(jié)腸會(huì)出現(xiàn)腫瘤，其機(jī)制為當(dāng) TRPV1 在腫瘤抑制基因 APC 的背景下突變?yōu)閺?fù)合雜合子時(shí)，缺失該一個(gè)或兩個(gè)等位基因，那么等位基因缺失的結(jié)腸可出現(xiàn)腫瘤，說明了TRPV1 對(duì)結(jié)腸的癌變有抑制作用。并且張慧等[46]也認(rèn)為 TRPV6 主要為鈣離子選擇性的通道，雖然 TRPV6 的異常表達(dá)是隨著結(jié)腸病變程度的加重而加強(qiáng)，當(dāng)患者高鈣飲食時(shí)，TRPV4 的表達(dá)可以降低或者是恢復(fù)正常，也可以看出鈣離子與TRPV4 在結(jié)腸癌中的協(xié)同作用。

在TRP 通道與結(jié)腸癌的關(guān)系中，有的TRP 通道可以促使結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，有的TRP 通道可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，在結(jié)腸癌的病變中，究竟是哪種起著主導(dǎo)作用？它們之間又是如何相互作用？對(duì)于這些問題更深層次的探討研究，應(yīng)該是更有利于結(jié)腸癌的治療。在結(jié)腸癌的治療中，仍然可以利用TRP 通道陽(yáng)離子通道的獨(dú)特性質(zhì)，利用它與鈣離子、鎂離子的關(guān)系，改變這兩種離子的濃度，也許會(huì)取得很好的治療效果。從TRPV1的研究中，可以看出，從TRP通道自身改變，對(duì)于結(jié)腸癌的治療也是值得考慮的一個(gè)方向。

6 展望

瞬時(shí)受體電位通道，作為一個(gè)研究熱點(diǎn)，尤其在與消化系腫瘤的關(guān)系中，引起越來越多的學(xué)者關(guān)注。它們有的在消化系腫瘤組織中表達(dá)高，因此，可以作為一個(gè)很有前景的診斷標(biāo)記物，并且，抑制該瞬時(shí)受體電位通道，可以達(dá)到抑制腫瘤的目的。作為一種離子通道，它們與鈣離子、鎂離子的關(guān)系非常密切，通過瞬時(shí)受體電位通道介導(dǎo)抑制鈣信號(hào)可以增強(qiáng)抗腫瘤藥的作用，而通過鎂離子的介導(dǎo)抑制瞬時(shí)受體電位通道可以抑制腫瘤的進(jìn)展。然而，任何事物都有兩面性，在歡欣鼓舞的研究 TRP 通道對(duì)消化系腫瘤所起的積極作用時(shí)，也不要忽視了利用該通道治療腫瘤所帶來的一些副作用，如Cheung 等[26]研究發(fā)現(xiàn) TRPM2 在增強(qiáng)阿霉素抗腫瘤的同時(shí),也會(huì)增加阿霉素的毒副作用.這就需要研究人員治療腫瘤時(shí)，進(jìn)行客觀詳細(xì)評(píng)估，以盡可能的達(dá)到安全有效的治療。并且，TRP 通道和消化系腫瘤的關(guān)系還有很多機(jī)制未闡明，仍需進(jìn)一步的研究探討。