低分子肝素對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴低滴度陽(yáng)性抗β2 糖蛋白Ⅰ抗體患者妊娠結(jié)局影響

梁穎施，　陳惠禺，　黃俊杰，　張建平

廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.檢驗(yàn)科，廣東 廣州 511400；3.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣東廣州510120

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上流產(chǎn)，發(fā)生率約3%～5%，是臨床上難以處理的不育癥，嚴(yán)重影響廣大婦女的生殖健康。RSA病因復(fù)雜，包括遺傳、解剖、內(nèi)分泌、生殖道感染、血液高凝狀態(tài)及免疫學(xué)異常等[1-2]，抗磷脂抗體導(dǎo)致的流產(chǎn)約占RSA中的25%[2]。對(duì)于伴中高滴度陽(yáng)性抗β2糖蛋白Ⅰ抗體或診斷為抗磷脂綜合征(anti-phospholipid antibody syndrome，APS)的RSA患者，低分子肝素已經(jīng)被證實(shí)可有效減少該類患者再次妊娠的流產(chǎn)率[3]。臨床中，低滴度陽(yáng)性的抗β2糖蛋白Ⅰ抗體也較常見(jiàn)，研究報(bào)道，低滴度陽(yáng)性的抗β2糖蛋白Ⅰ抗體和抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)與高滴度陽(yáng)性抗β2糖蛋白Ⅰ抗體一樣可引起反復(fù)流產(chǎn)、死胎等病態(tài)妊娠[4]。有研究報(bào)道，將低分子肝素應(yīng)用于存在低滴度陽(yáng)性抗β2糖蛋白Ⅰ抗體的RSA患者也有良好的妊娠結(jié)局[5]。本研究觀察低分子肝素應(yīng)用于伴低滴度抗β2糖蛋白Ⅰ抗體RSA中的治療效果，進(jìn)一步驗(yàn)證該治療方案的可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取自2016年2月至2017年4月廣州番禺區(qū)中心醫(yī)院收治的伴低滴度陽(yáng)性抗β2糖蛋白Ⅰ抗體的RSA患者40例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組(n=20)與治療組(n=20)，其中，4例患者自行更改治療方案退出研究(常規(guī)組3例，治療組1例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版中關(guān)于RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且存在低滴度陽(yáng)性抗β2糖蛋白Ⅰ抗體。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除夫妻雙方存在遺傳缺陷、女性生殖道感染、女性生殖器官存在器質(zhì)性病變、男性精液異常、合并腫瘤及嚴(yán)重全身性疾病、抗心磷脂抗體陰性；不能堅(jiān)持治療、治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。常規(guī)組患者平均年齡(29.12±4.17)歲，流產(chǎn)次數(shù)(2.35±0.61)次，原發(fā)性RSA患者15例,抗β2糖蛋白Ⅰ抗體滴度(22.15±2.78)RU/ml；治療組患者平均年齡(30.21±3.81)歲，流產(chǎn)次數(shù)(2.37±0.60)次，原發(fā)性RSA患者15例,抗β2糖蛋白Ⅰ抗體滴度(22.54±2.60)RU/ml。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥?，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法常規(guī)組于尿妊娠實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)開(kāi)始給予口服地屈孕酮10 mg、2次/d，維生素E 50 mg、3次/d，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。治療組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上，給予皮下注射伊諾肝素鈉(杭州九源基因工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064067)4 100 U、1次/d，治療過(guò)程中出現(xiàn)自然流產(chǎn)或稽留流產(chǎn)則停用。

1.3觀察指標(biāo)兩組患者均在孕12周復(fù)查抗β2糖蛋白Ⅰ抗體滴度，并比較兩組患者活產(chǎn)成功率以及活產(chǎn)患者的分娩孕周、新生兒出生體質(zhì)量、剖宮產(chǎn)率、妊娠合并癥發(fā)生率及出生缺陷率等妊娠結(jié)局指標(biāo)。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療后抗β2GPⅠ抗體滴度比較治療后常規(guī)組抗β2糖蛋白Ⅰ抗體滴度為(21.45±5.89)RU/ml，治療組為(20.69±7.84)RU/ml，兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.326，P>0.05)。

2.2兩組患者活產(chǎn)成功率比較治療組活產(chǎn)成功率為 89.5%(17/19)，高于常規(guī)組的 52.9%(9/17)，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組活產(chǎn)患者妊娠結(jié)局比較兩組活產(chǎn)患者分娩孕周、新生兒出生體質(zhì)量、剖宮產(chǎn)率、妊娠合并癥發(fā)生率及出生缺陷率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表 1。

表1　兩組活產(chǎn)患者妊娠結(jié)局比較/例(百分率/%)

3　討論

APS是一種非炎性自身免疫病，臨床表現(xiàn)為動(dòng)脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠(妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎)及血小板減少等癥狀，血清中存在抗磷脂抗體，包括ACL、和β2GPⅠ抗體和狼瘡樣抗凝物(lupusanticoagulant，LA)。單純以病態(tài)妊娠為主要表現(xiàn)的APS稱為產(chǎn)科APS，單純以血栓事件為主要表現(xiàn)的APS稱為血栓性APS[6]。確診APS的患者中伴有動(dòng)脈血栓或反復(fù)靜脈血栓者需長(zhǎng)期使用華法林抗凝治療，反復(fù)流產(chǎn)不伴有血栓史者則妊娠全程至產(chǎn)后 6～12 周使用小劑量肝素(5 000 U，2次/d)治療。APS診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，必須具備至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)[7]。APS確診則意味著長(zhǎng)期的抗凝治療，但臨床中不完全符合標(biāo)準(zhǔn)APS診斷的情況更常見(jiàn)，包括以下情況：(1)符合實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，有APS相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥但不完全符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)， 如2次不明原因流產(chǎn)、3次非連續(xù)流產(chǎn)、孕34周后發(fā)生子癇前期導(dǎo)致早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝以及2次或以上的不明原因體外受精失敗等。(2)符合病態(tài)妊娠臨床標(biāo)準(zhǔn)，但不完全符合實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，如低滴度陽(yáng)性ACL(IgG/IgM)和/或抗β2GPⅠ抗體(95～99 百分位)；非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體，包括抗膜聯(lián)蛋白A5、抗磷脂酰絲氨酸和抗凝血酶原等；標(biāo)準(zhǔn)或非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體，檢測(cè)間隔<12周；標(biāo)準(zhǔn)或非標(biāo)準(zhǔn)的上述抗體檢測(cè)，只檢測(cè)了1次。(3)非標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀加上非標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。上述情況是否接受治療及治療方案選擇尚無(wú)統(tǒng)一定論[8]。有研究報(bào)道，診斷為標(biāo)準(zhǔn)APS的患者及存在低滴度陽(yáng)性抗磷脂抗體并具有病態(tài)妊娠病史的非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS患者，采用抗凝治療后，病態(tài)妊娠事件數(shù)量明顯下降[9]。將低分子肝素應(yīng)用于抗β2糖蛋白Ⅰ滴度在15～20 RU/ml的RSA患者發(fā)現(xiàn)，抗凝治療患者的活產(chǎn)率明顯高于無(wú)抗凝治療者，并與經(jīng)抗凝治療的中高滴度陽(yáng)性抗β2糖蛋白Ⅰ的RSA患者的活產(chǎn)率無(wú)明顯差異[9]。

本研究顯示，治療組活產(chǎn)成功率明顯高于常規(guī)組，可認(rèn)為低分子肝素能提高伴低滴度陽(yáng)性抗β2糖蛋白Ⅰ抗體的RSA患者活產(chǎn)成功率。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，治療組使用低分子肝素后β2糖蛋白Ⅰ抗體雖稍有下降，但與常規(guī)組比較無(wú)明顯差異，提示低分子肝素并非通過(guò)降低抗β2糖蛋白Ⅰ抗體發(fā)揮作用。由于抗磷脂抗體引起血栓事件與引起病態(tài)妊娠的機(jī)制有所差異，抗磷脂抗體導(dǎo)致RSA除引起血栓以外，更主要的是抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎盤(pán)β-HCG合成和分泌減少并抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，減弱滋養(yǎng)細(xì)胞的侵蝕能力，干擾子宮螺旋動(dòng)脈血管重鑄及母胎界面異常補(bǔ)體反應(yīng)等[10-11]。低分子肝素是普通肝素通過(guò)酶或化學(xué)解聚過(guò)程產(chǎn)生，是由12～18個(gè)糖單位組成的葡糖胺聚糖，主要通過(guò)抑制凝血酶Ⅱa 及凝血因子Ⅹa的活性實(shí)現(xiàn)抗凝作用[12]。此外，低分子肝素在體外實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能減少抗β2 糖蛋白Ⅰ抗體等抗磷脂抗體與滋養(yǎng)細(xì)胞的結(jié)合，減少滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的血管再生、滋養(yǎng)細(xì)胞分化侵蝕以及減輕補(bǔ)體反應(yīng)等[13]。兩組活產(chǎn)患者妊娠結(jié)局無(wú)明顯差異，說(shuō)明低分子肝素對(duì)活產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響?？功? 糖蛋白Ⅰ抗體在低滴度陽(yáng)性時(shí)即可作用于滋養(yǎng)細(xì)胞導(dǎo)致流產(chǎn)，而低分子肝素能夠?qū)箍功? 糖蛋白Ⅰ抗體的不良作用，從而減少流產(chǎn)發(fā)生[14]。

綜上所述，低分子肝素未降低抗β2糖蛋白Ⅰ抗體滴度，但可提高伴低滴度陽(yáng)性抗β2 糖蛋白Ⅰ抗體的RSA患者妊娠活產(chǎn)成功率，對(duì)活產(chǎn)患者妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響。

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