奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧對晚期結(jié)腸癌患者血清相關(guān)標(biāo)志物影響

王子紅，　鮑云華

1.北京市石景山醫(yī)院 腫瘤科，北京 100043；2.解放軍第三〇七醫(yī)院 放療科，北京 100071

結(jié)腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，多發(fā)于直腸與乙狀結(jié)腸交接位置，發(fā)病率和病死率均較高，全球結(jié)腸癌患者發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第四，病死率排名第二[1-2]。隨著生活環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國結(jié)腸癌患者數(shù)量逐年升高[3]，同時(shí)，由于結(jié)腸癌早期癥狀不典型，容易被誤診為消化不良、痔瘡或便秘，導(dǎo)致延誤治療。晚期結(jié)腸癌患者由于發(fā)生轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，多采用化療為主的治療方案，控制腫瘤生長速度，延長患者生存時(shí)間[4]?！睹绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò)結(jié)直腸癌篩查指南》中建議，晚期結(jié)腸癌患者服用奧沙利鉑、氟尿嘧啶類化合物及伊立替康等進(jìn)行姑息治療，取得一定臨床效果，但誘導(dǎo)產(chǎn)生的不良反應(yīng)多，影響預(yù)后效果，患者滿意度低[5]。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物，血藥濃度高，給藥方便，治療晚期結(jié)腸癌療效確切[6]。本研究通過探討奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)腸癌患者的臨床應(yīng)用價(jià)值及其對血清相關(guān)標(biāo)志物的影響，旨在為臨床用藥提供理論依據(jù)，提高患者生存質(zhì)量。現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇自2012年7月至2016年7月收治的晚期結(jié)腸癌患者120例，患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015年版)》[7]中關(guān)于結(jié)腸癌的相關(guān)規(guī)定，且均經(jīng)組織病理學(xué)確診。按照隨機(jī)數(shù)表法，將患者分為A組(n=60)與B組(n=60)。A組患者男性37例，女性23例；年齡42～68歲，平均(53.16±4.23)歲；病程1～3年，平均(2.02±0.53)年；病理類型：腺癌28例，黏液腺癌32例；病理分期：Ⅲb期35例，Ⅳ期25例。B組患者男性36例，女性24例；年齡42～67歲，平均(53.08±4.15)歲；病程1～3年，平均(2.06±0.42)年；病理類型：腺癌29例，黏液腺癌31例；病理分期：Ⅲb期34例，Ⅳ期26例。兩組患者性別、年齡、病程、病理類型及分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)功能狀態(tài)評(píng)分≥70分；(2)預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；(3)心電圖檢查無異常；(4)臨床資料完整，且臨床依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能異常；(2)存在其他原發(fā)性腫瘤；(3)凝血功能異常；(4)處于特殊時(shí)期患者，如妊娠期或哺乳期；(5)對研究中使用藥物過敏者。

1.3治療方法A組患者采用奧沙利鉑注射液(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050962，生產(chǎn)批號(hào)：110619，規(guī)格為100 ml：0.1 g)進(jìn)行治療。按照130 mg/m2劑量加入500 ml 50 g/L的葡萄糖注射液中靜脈滴注，滴注時(shí)間為3 h。B組患者在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用替吉奧膠囊(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20113281，生產(chǎn)批號(hào)：11101096，規(guī)格：25 mg)進(jìn)行治療，體表面積>1.50 m2，每次60 mg；體表面積1.25～1.50 m2，每次50 mg；體表面積<1.25 m2，每次40 mg，2次/d，連續(xù)治療14 d后，停藥7 d。兩組患者連續(xù)治療2個(gè)周期，每個(gè)周期21 d。

1.4觀察指標(biāo)分別于治療前后抽取患者肘靜脈血5 ml，置于未涂有肝素鈉的采血管中，室溫下靜置20 min，以3 500 r/min的速度離心10 min，離心半徑為3 cm，分離上清液血清。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen19-9，CA19-9)、細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)及免疫因子[白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及干擾素-γ(interferon-γ，INF-γ)]水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。治療結(jié)束后，比較兩組患者的客觀緩解率(objective remission rate，ORR)，分析兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)、1年存活率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)臨床療效評(píng)價(jià)參考世界衛(wèi)生組織規(guī)定的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)及疾病進(jìn)展(progression disease，PD)。CR：腫瘤消失，維持時(shí)間>4周；PR：腫瘤面積縮小≥50%，維持時(shí)間>4周；SD：腫瘤面積縮小<50%，維持時(shí)間>4周；PD：腫瘤面積增大>25%。

ORR=(PR+CR)患者例數(shù)/總例數(shù)×100%

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療后ORR比較B組患者ORR為78.3%(47/60)，明顯高于A組的53.3%(32/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者治療后ORR比較/例(百分率/%)

2.2兩組患者治療前后血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平比較兩組患者治療前血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后，血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平均較本組治療前明顯降低，且B組患者治療后CEA、AFP、CA19-9及TK1水平均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者治療前后血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平比較

注：與治療前比較，①P<0.05

2.3兩組患者治療前后血清免疫因子水平比較治療前，兩組患者血清免疫因子IL-2、TNF-α、INF-γ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后血清IL-2、TNF-α及INF-γ水平明顯升高，B組患者治療后血清免疫因子水平顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者治療前后血清免疫因子水平比較

注：與治療前比較，①P<0.05

2.4兩組患者TTP、1年存活率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較A組患者TTP、1年存活率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為(6.25±0.54)個(gè)月、43.3%(26/60)、46.7%(28/60)；B組患者TTP、1年存活率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為(6.17±0.46)個(gè)月、40.0%(24/60)、50.0%(30/60)，兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3　結(jié)果

結(jié)腸癌與環(huán)境污染、生活習(xí)慣、遺傳等因素密切相關(guān)，結(jié)腸癌患者多伴隨發(fā)生腸梗阻、消化道出血等，嚴(yán)重影響患者的健康，臨床上多采用手術(shù)切除病灶治療結(jié)腸癌，晚期結(jié)腸癌患者腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果并不明顯[9-11]。原發(fā)腫瘤能夠抑制繼發(fā)腫瘤的生長，切除原發(fā)腫瘤后，對其抑制作用消失，導(dǎo)致小病灶繼續(xù)發(fā)展，病情惡化，采用藥物治療可清除腫瘤病灶，提高患者存活率[3]。奧沙利鉑由鉑與反式-l-1,2-環(huán)己二胺、草酸的絡(luò)合產(chǎn)生，其中，1,2-二氨環(huán)已烷基團(tuán)取代順鉑的氨基[12-13]。奧沙利鉑為敏感性化療藥物，療效顯著，毒性小，且與順鉑、卡鉑無交叉耐藥性，藥學(xué)特性得到明顯改善[13]。奧沙利鉑作為第3代鉑類抗癌藥物，具有體外細(xì)胞毒性與體內(nèi)抗腫瘤活性，同時(shí)，是臨床上常用治療結(jié)腸癌的藥物，擴(kuò)大抗癌譜，不僅適用于大腸癌、卵巢癌，且適用于淋巴癌、胃癌及非小細(xì)胞肺癌[13-15]。替吉奧最初由日本批準(zhǔn)應(yīng)用于胃癌治療，隨后被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞癌及頭頸癌，口服替吉奧能夠維持穩(wěn)定的血藥濃度，抗癌作用強(qiáng)，給藥方便，患者依從性高[5,13]。替吉奧膠囊是新型的氟尿嘧啶類衍生物抗代謝類化療藥，包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀[16]。

兩組患者臨床療效顯示，B組患者ORR明顯高于A組，與孫翠玲等[6]研究結(jié)果一致，說明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)腸癌效果顯著。血清標(biāo)志物可反映腫瘤的存在，可用于判斷腫瘤的性質(zhì)，因此，可通過調(diào)節(jié)血清標(biāo)志物水平來影響腫瘤發(fā)展。CEA是由大腸癌組織產(chǎn)生的糖蛋白，廣泛存在于消化系統(tǒng)癌，誘發(fā)患者免疫反應(yīng)，正常人血清中僅存在少量CEA，同時(shí)，CEA是一個(gè)廣譜性腫瘤標(biāo)志物，對于多種腫瘤的診斷及預(yù)后判定具有重要作用[17]。AFP原發(fā)于肝癌患者，對于肝癌的陽性診斷率接近90%，還可應(yīng)用于其他腫瘤診斷[17]。CA19-9是最具診斷價(jià)值的腫瘤相關(guān)抗原，存在于正常結(jié)腸上皮細(xì)胞，但血清中含量極低[17]。TK1影響腫瘤細(xì)胞增殖，從而反映腫瘤發(fā)展程度，對其進(jìn)行針對性治療也可用于治療晚期結(jié)腸癌[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平較治療前明顯降低，而B組患者治療后血清CEA、AFP、CA19-9及TK1顯著低于A組，提示奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧可明顯降低血清中血清標(biāo)志物水平，從而發(fā)揮治療結(jié)腸癌作用。同時(shí)，晚期腫瘤患者免疫功能受到抑制，主要由患者體內(nèi)的IL-2、TNF-α及INF-γ進(jìn)行調(diào)節(jié)，在化療過程中，晚期結(jié)腸癌患者的細(xì)胞免疫功能受損[3]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清IL-2、TNF-α及INF-γ水平明顯高于治療前，而B組患者治療后血清免疫因子水平顯著高于A組，表明兩種治理方案均可改善患者免疫功能，而聯(lián)合用藥提高免疫功能的作用更顯著。奧沙利鉑通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物與DNA鏈上形成交聯(lián)鍵損傷DNA，抑制DNA的合成與復(fù)制過程，加速腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。替吉奧膠囊中的替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，口服生物利用度高，經(jīng)代謝后變成氟尿嘧啶，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)，其毒性僅為氟尿嘧啶的1/7至1/4，代謝產(chǎn)生的γ-羥丁酸、γ-丁內(nèi)酯具有抗血管作用[12,16]。吉美嘧啶分布在肝中，是氟尿嘧啶降解酶抑制劑，可延長氟尿嘧啶的作用時(shí)間[16]。奧替拉西鉀抑制腸道黏膜細(xì)胞的乳酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，阻滯氟尿嘧啶磷酸化進(jìn)程，從而改善患者胃腸道不適癥狀[17]。本研究兩組患者TTP、1年存活率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與選擇患者的范圍及個(gè)體差異有關(guān)，具體原因尚未明確，需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)腸癌的療效顯著，降低血清相關(guān)標(biāo)志物，提高免疫力，臨床安全性高。

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