內(nèi)鏡輔助手術治療顱縫早閉癥可行性的Meta分析

熊鈺禎 陳雪梅 梁杰 張剛

[摘要]目的：評價內(nèi)鏡輔助手術與傳統(tǒng)開放手術比較治療顱縫早閉癥的可行性與安全性。方法：計算機檢索Medline、Embase、The Cochrane Library、Pubmed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）以及萬方數(shù)據(jù)庫中有關內(nèi)鏡輔助手術與傳統(tǒng)開放手術比較治療顱縫早閉癥的臨床對照試驗，檢索時間均為自建庫至2018年11月10日。由兩位研究者獨立評價并交叉核對納入文獻的方法學質(zhì)量，并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。結果：未獲得隨機對照試驗，8個病例對照試驗被納入，合計1 962例患者，其中801例行內(nèi)鏡輔助手術，1 161例行傳統(tǒng)開放手術。Meta分析結果顯示：內(nèi)鏡輔助手術在并發(fā)癥發(fā)生率[OR=0.57，95%CI：0.44～0.74，P<0.0001]、輸血率[RR=0.48，95%CI：0.26～0.91，P=0.02]、術中出血量[MD=-158.70，95%CI：-257.47～-59.93，P=0.002]、手術時間[MD=-101.32，95%CI：-138.15～-64.49，P<0.00001]方面與傳統(tǒng)手術治療顱縫早閉癥相比，差異均具有統(tǒng)計學意義。結論：當前臨床研究證據(jù)表明，內(nèi)鏡輔助治療顱縫早閉癥作為一種微創(chuàng)手術，與傳統(tǒng)開放手術相比，具有術中出血量少、手術時間短、術后并發(fā)癥少、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，內(nèi)鏡輔助手術有望成為治療顱縫早閉癥的首選治療方案。

[關鍵詞]顱縫早閉癥;內(nèi)鏡輔助;微創(chuàng);開放手術;Meta分析;臨床對照試驗

[中圖分類號]R622? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）06-0080-04

Abstract： Objective? To evaluate the feasibility and safety of endoscopic assisted surgery compared with traditional open surgery in the treatment of craniosynostosis. Methods? clinical controlled trials of endoscopically-assisted surgery in the treatment of craniosynostosis were searched by computers， which was in comparison with open surgery in Medline， Embase， The Cochrane Library， Pubmed， CNKI and Wanfang databases， the retrieval time was from this period of self-established database to December 10， 2018，and methodological quality of the included literature was independently evaluated and cross-checked by two researchers. Meta-analysis was performed using Revman5.3， a special Cochrane collaboration software. Results? Eight studies were included in the analysis，and represented 1 962 patients， including 801 cases of endoscopic assisted surgery and 1 161 cases of traditional open surgery. Meta analysis results showed that compared with traditional surgery for craniosynostosis， endoscopically-assisted surgery had statistically significant differences in complications[OR=0.57， 95%CI： 0.44～0.74， P<0.0001] ，transfusion rate[RR=0.48， 95%CI：0.26～0.91，P=0.02]、operation time [MD=-101.32， 95%CI：-138.15～-64.49， P<0.00001]、Blood loss[MD=-158.70， 95%CI：-257.47～-59.93， P=0.002]. Conclusion? The current clinical research evidence indicates that endoscopic assisted surgery for craniosynostosis is a minimally invasive surgery. In contrast with traditional open surgery， endoscopic assisted surgery has the advantages of less intraoperative blood loss， shorter operation time， fewer postoperative complications and less trauma， which is expected to be the first choice for the treatment of craniosynostosis.

Key words： craniosynostosis; endoscopy-assisted; minimally invasive; open surgery; Meta-analysis; clinical controlled trials

顱縫早閉癥又稱狹顱癥，是由于一條或多條顱縫過早閉合而引起的頭顱畸形。由于新生兒出生后腦容積發(fā)育的迅速擴展受到顱腔容積發(fā)育停滯的限制，導致患兒出現(xiàn)顱內(nèi)壓改變、大腦發(fā)育障礙、并伴有眼部癥狀等一系列臨床綜合征，發(fā)病率約為1/2 500～1/2 000[1]。顱縫早閉癥的病因目前尚不完全明確，有研究認為是遺傳基因變異導致的先天性發(fā)育畸形，也有可能與某些代謝性疾病如佝僂病、甲狀腺疾病以及致畸藥物的使用有關[2]。顱縫早閉癥根據(jù)頭顱畸形的嚴重程度和其他器官的疾病表現(xiàn)，分為非綜合征型顱縫早閉癥（即1～2條顱縫發(fā)生過早的融合或缺失導致的顱蓋畸形）和綜合征型顱縫早閉癥[3]。目前開放手術是治療顱縫早閉癥最有效、最常規(guī)的方案，近年來內(nèi)鏡輔助手術治療顱縫早閉癥已經(jīng)成功開展，雖然已經(jīng)有很多文獻描述使用內(nèi)鏡技術和傳統(tǒng)開放手術治療顱縫早閉癥的療效相當[4]，但許多人仍然認為它與傳統(tǒng)開放手術相比是新的、“試驗性的”，甚至是危險的。故本文采用Meta分析方法對已發(fā)表的內(nèi)鏡輔助手術與開放手術比較治療顱縫早閉癥的臨床對照試驗進行評價，分析其安全性與可行性，為臨床提供參考。

1? 資料和方法

1.1 納入標準：①研究類型：優(yōu)先選入研究設計類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）及半對照試驗，若無隨機對照試驗可選入高質(zhì)量臨床對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏;②研究對象：通過觀察頭顱外形的變化并結合頭部三維計算機斷層掃描（CT）或頭部核磁共振（MRI）診斷為顱縫早閉癥患者[5]，無論綜合型與非綜合型;③干預措施：一組采用內(nèi)鏡輔助手術治療，另一組采用傳統(tǒng)的開放手術治療;④結局指標：并發(fā)癥發(fā)生率、輸血率、手術時間以及術中出血量。

1.2 檢索策略：采用自由詞和主題詞相結合的方式，由2名評價員獨立進行檢索Medline、Embase、The Cochrane Library、Pubmed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）以及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2018年11月10日，收集所有內(nèi)鏡輔助手術與傳統(tǒng)開放手術對比治療顱縫早閉癥的臨床文獻。英文檢索詞為“craniosynostosis”、“endoscopically assisted”、“minimally invasive”、“open”等;中文檢索詞為“顱縫早閉癥”、“微創(chuàng)”、“內(nèi)鏡輔助”、“開放手術”等。結合手工檢索，依照指定的納入盡量獲取所有目標文獻的全文。

1.3 資料提?。河?名研究員根據(jù)納入標準獨立篩查文獻和提取資料并交叉核對，確保提取文獻數(shù)據(jù)一致，如意見不同，通過討論或者咨詢專家解決。采用統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)收集表提取資料，主要數(shù)據(jù)信息為：①一般資料：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究樣本量、年齡、顱縫早閉癥類型等;②評價指標：并發(fā)癥發(fā)生率、輸血率、手術時間、術中出血量等指標。

1.4 質(zhì)量評價：納入文獻按照 Cochrane handbook 5.3手冊提供的隨機對照試驗的質(zhì)量評價標準進行評估：①隨機序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③單盲;④雙盲;⑤結果數(shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性報告研究結果;⑦其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學分析：對納入研究的文獻應用Cochran協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，對資料進行合并及異質(zhì)性檢驗，必要時采用敏感性分析方法來檢驗結果的穩(wěn)定性。

2? 結果

2.1 文獻檢索結果：本次檢索相關文獻473篇，經(jīng)逐層篩選最終納入8篇文獻，其中英文8篇，中文0篇，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征：納入研究文獻資料一般特征見表1。

2.3 質(zhì)量評價：采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3.0版提供的質(zhì)量評價標準對納入的文獻進行質(zhì)量評價，由于納入分析的研究為不同臨床手術方法的對照研究，大多數(shù)文獻并未提及盲法及分配隱藏，各研究的質(zhì)量并未達到令人滿意的程度，導致研究的結果易受各種偏倚的影響。各納入研究的方法學質(zhì)量詳見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較：6個研究報告了兩種手術方式的術后并發(fā)癥的發(fā)生率（內(nèi)鏡手術組749例，開放手術組1 123例），納入研究間同質(zhì)性好（P<0.0001，I?= 0%），故采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果顯示 [OR=0.57，95%CI：0.44～0.74，合并效應量檢驗（P<0.0001）]，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，內(nèi)鏡手術組較開放手術組術后并發(fā)癥發(fā)生率低，見圖3。

2.4.2 兩組輸血率比較：本組有5個研究報道了內(nèi)鏡手術與開放手術治療顱縫早閉癥輸血率的比較（內(nèi)鏡手術組634例，開放手術組901例），各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.02，I?=97%），故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示[RR=0.48，95%CI：0.26～0.91，合并效應量檢驗（P=0.02）]，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，內(nèi)鏡手術組輸血率低于開放手術組，見圖4。

2.4.3 兩組手術時間比較：7篇文獻報道了內(nèi)鏡輔助手術和傳統(tǒng)開放手術治療顱縫早閉的手術時間，共納入1 750例顱縫早閉患者，其中內(nèi)鏡手術組658例，傳統(tǒng)開放手術組1 092例。Meta分析結果顯示，納入研究無統(tǒng)計學同質(zhì)性（P<0.00001，I?=97%），故采用隨機效應模型，合并效應量檢驗Z=5.39，P<0.00001。內(nèi)鏡手術組手術時間較傳統(tǒng)開放手術少101.32min，MD=-101.32，95%CI：（-138.15～-64.49），P<0.00001，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖5。

2.4.4 兩組術中出血量比較：7個研究報告了內(nèi)鏡輔助手術和傳統(tǒng)開放手術治療顱縫早閉的術中出血量（內(nèi)鏡手術組473例，傳統(tǒng)開放手術組501例），納入研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性 （P=0.002，I?=99%），故采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果顯示 [MD=-158.70，95%CI：-257.47～-59.93，合并效應量檢驗（P=0.002）]，兩組差異具有統(tǒng)計學意義，內(nèi)鏡手術組較傳統(tǒng)開放手術組術中出血量少158.70ml，見圖6。

2.4.5 敏感性分析：因手術時間、術中出血量、輸血率三種指標運用對應的效應模型時有統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用分別逐一剔除各研究的方法進行敏感性分析，經(jīng)剔除前后對比分析結果并無顯著性差異，說明研究的穩(wěn)定性好，研究結果相對可靠。

2.4.6 發(fā)表偏倚分析：以并發(fā)癥發(fā)生率為基準繪制漏斗圖，結果顯示散點全部分布在倒置的漏斗內(nèi)，但對稱性一般，提示存在發(fā)表偏倚可能性。見圖7。

3? 討論

顱縫早閉癥患兒一旦確診，手術是治療的首選方式，目前對于顱縫早閉患者手術時機以及手術方式的爭論仍未停止。早期，顱縫早閉的診斷證據(jù)已經(jīng)很充足，但可行的治療方案在19世紀才被開發(fā)出來。最初的治療嘗試主要包括大切口開放手術，令人遺憾的是許多患者顱縫再次融合過快，沒有達到足夠的矯正[14]。逐漸有學者提出將大部分的顱骨移除以達到更好的解剖位置，然而這些手術因為一系列嚴重的并發(fā)癥以及顱骨的再生受影響備受質(zhì)疑[15]。在過去的30年里，各種顱縫早閉癥的治療技術已經(jīng)得到了廣泛的改進，從單純的帶狀顱骨切除術到廣泛的顱骨穹窿重建以及彈性顱蓋重塑技術等一系列手術方式[16-17]，雖然手術方式仍在不斷更新，但其集中的焦點都在于如何縮短手術時間、減少術中出血量、降低術后并發(fā)癥發(fā)生率、緩解術后疼痛，能盡快恢復正常生活，從而提高人們的生活質(zhì)量。所以自帶“小切口”、“微創(chuàng)”標簽的內(nèi)鏡輔助手術逐漸被外科醫(yī)師關注，因為內(nèi)鏡技術治療顱縫早閉癥本質(zhì)上是小切口入路能保持正常的解剖結構，而不是在手術時重建顱骨，他們依靠后期的大腦和顱骨生長來獲得矯正[16]，因此與傳統(tǒng)開放手術治療顱縫早閉癥相比，內(nèi)鏡輔助治療能減少手術應激的打擊，以及疼痛相對小，能盡早進食及正常生活，最重要的是能減少術中出血量、縮短手術時間及降低并發(fā)癥發(fā)生率。

本研究結果表明，與傳統(tǒng)開放手術相比，內(nèi)鏡輔助手術治療顱縫早閉癥在并發(fā)癥發(fā)生率、輸血率、術中出血量及手術時間等方面的差異均具有統(tǒng)計學意義，原因主要是內(nèi)鏡輔助手術屬于微創(chuàng)技術，手術切口明顯縮小，同時內(nèi)鏡的作用能使手術視野放大，使得手術解剖及層次更清晰，操作更加精細，手術時間能明顯縮短，止血更加徹底，出血量較少[18]。以上結果表明：內(nèi)鏡輔助治療顱縫早閉癥不僅在技術上是可行的，而且在實際操作中也是安全的，能獲得良好的手術效果。

但本研究仍有一定的局限性，不足之處主要有以下幾點：①年齡作為決定兩組結果的混雜因素的影響無法評估，國外整形外科醫(yī)生偏向治療年齡小于6個月的患兒運用內(nèi)鏡技術治療顱縫早閉癥，而年齡偏大的患者則行傳統(tǒng)開放手術，由于每種手術的推薦年齡不同，將患者隨機分為內(nèi)鏡組或開放組在倫理上是不可能的。而且，年齡較大的兒童更容易出血，骨質(zhì)更厚，需要更多的手術時間，在這種情況下，傾向分配可能導致結果偏倚;②本研究的干預措施是手術治療，因其手術操作的難度及倫理方面的問題，難以獲得隨機對照試驗，納入的所有研究大多為回顧性隊列研究，而且大多數(shù)文獻并未提及盲法及分配隱藏，各研究的質(zhì)量并未達到令人滿意的程度，導致研究的結果易受各種偏倚的影響。但是Abrahama等[19]表明在手術試驗研究的Meta分析方面，高質(zhì)量的非隨機對照試驗可能和隨機對照試驗結果同樣可信;③兩組患者的各項特征不可能完全一致，導致各研究之間存在一定的統(tǒng)計學異質(zhì)性，其影響因素多種多樣，盡管對幾項異質(zhì)性比較大的指標進行敏感性分析，分析結果也趨于穩(wěn)定，但其對結果還是會有一定的影響。

盡管內(nèi)鏡輔助手術治療顱縫早閉癥在許多方面優(yōu)于傳統(tǒng)開放手術，但有部分文獻表明內(nèi)鏡手術也有不足之處，主要表現(xiàn)在于截骨刀的長度和頭皮下的操作空間有限，使較長的截骨線和較大范圍的截骨難于操作[18]。另外根據(jù)國外文獻報道，內(nèi)鏡手術后輔以頭盔塑形，可以限制正常顱腔的過分擴展，使腦生長力推動截開顱縫部位的顱骨，可以將顱腔塑形成正常形態(tài)，從而大大增加術后恢復效果，但是需要經(jīng)過二次手術移除頭盔裝備[20-21]，從而給患者造成再次手術創(chuàng)傷，加重患者心理和經(jīng)濟雙重負擔。

綜上所訴，根據(jù)本文提供的循證醫(yī)學證據(jù)表明，內(nèi)鏡輔助手術作為一種安全有效的手術方式有望替代開放修復治療顱縫早閉癥，但也需要根據(jù)患者的具體情況進行評估。由于各研究組實施的方法及過程不完全一致，可能會出現(xiàn)各種偏倚，因此需要更多大樣本高質(zhì)量多中心的臨床試驗進一步驗證結論。

[參考文獻]

[1]Di Rocco F，Arnaud E，Renier D.Evolution in the frequency of nonsyndromic craniosynostosis[J].J Neurosurg Pediatr，2009，4（1）：21-25.

[2]Lattanzi W，Barba M，Di Pietro L，et al.Genetic advances in craniosynostosis[J].Am J Med Genet A，2017，173（5）：1406-1429.

[3]潘思妲，鮑南，沈衛(wèi)民，等.顱縫早閉癥的整形外科治療指南（華東區(qū)）[J].組織工程與重建外科雜志，2017，13（4）：181-183.

[4]Jimenez DF，McGinity MJ，Barone CM.Endoscopy-assisted early correction of single-suture metopic craniosynostosis： a 19-year experience[J].J Neurosurg Pediatr，2018，23（1）：61-74.

[5]Morris L.Management of craniosynostosis[J].Facial Plast Surg，2016，32（2）：123-132.

[6]Keshavarzi S，Hayden MG，Ben-Haim S，et al.Variations of endoscopic and open repair of metopic craniosynostosis[J].J Craniofac Surg，2009，20（5）：1439-1444.

[7]Shah MN，Kane AA，Petersen JD，et al.Endoscopically assisted versus open repair of sagittal craniosynostosis： the St. Louis Children's Hospital experience[J].J Neurosurg Pediatr，2011，8（2）：165-170.

[8]Han RH，Nguyen DC，Bruck BS，et al.Characterization of complications associated with open and endoscopic craniosynostosis surgery at a single institution[J].J Neurosurg Pediatr，2016，17（3）：361-370.

[9]Thompson DR，Zurakowski D，Haberkern CM，et al.Endoscopic versus open repair for craniosynostosis in infants using propensity score matching to compare outcomes： a multicenter study from the pediatric craniofacial collaborative group[J].Anesth Analg，2018，126（3）：968-975.

[10]Garber ST，Karsy M，Kestle J，et al.Comparing outcomes and cost of 3 surgical treatments for sagittal synostosis： a retrospective study including procedure-related cost analysis[J].Neurosurgery，2017，81（4）：680-687.

[11]Chan JW，Stewart CL，Stalder MW，et al.Endoscope-assisted versus open repair of craniosynostosis： a comparison of perioperative cost and risk[J].J Craniofac Surg，2013，24（1）：170-174.

[12]Arts S，Delye H，van Lindert EJ.Intraoperative and postoperative complications in the surgical treatment of craniosynostosis： minimally invasive versus open surgical procedures[J].J Neurosurg Pediatr， 2018，21（2）：112-118.

[13]van Nunen DP，Stubenitsky BM，Woerdeman PA，et al.Minimally invasive strip craniectomy simplifies anesthesia practice in patients with isolated sagittal synostosis[J].J Craniofac Surg，2016，27（8）：1985-1990.

[14]McCarthy JG，Glasberg SB，Cutting CB，et al.Twenty-year experience with early surgery for craniosynostosis：I. Isolated craniofacial synostosis-results and unsolved problems[J].Plast Reconstr Surg，1995，96（2）：272-283.

[15]Alford J，Derderian CA，Smartt JJ.Surgical treatment of nonsyndromic unicoronal craniosynostosis[J].J Craniofac Surg，2018，29（5）：1199-1207.

[16]Proctor MR.Endoscopic craniosynostosis repair[J].Transl Pediatr，2014，3（3）：247-258.

[17]Stricker PA，Goobie SM，Cladis FP，et al.Perioperative outcomes and management in pediatric complex cranial vault reconstruction： a multicenter study from the pediatric craniofacial collaborative group[J].Anesthesiology，2017，126（2）：276-287.

[18]沈衛(wèi)民，崔杰，陳建兵，等.內(nèi)鏡輔助截骨外彈簧絲牽張成骨治療顱縫早閉癥[J].中華整形外科雜志，2015，31（6）：461-463.

[19]Abraham NS，Byrne CJ，Young JM，et al.Meta-analysis of well-designed nonrandomized comparative studies of surgical procedures is as good as randomized controlled trials[J].J Clin Epidemiol，2010，63（3）：238-245.

[20]Ridgway EB，Berry-Candelario J，Grondin RT，et al.The management of sagittal synostosis using endoscopic suturectomy and postoperative helmet therapy[J].J Neurosurg Pediatr，2011，7（6）：620-626.

[21]Delye H，Borstlap WA，van Lindert EJ.Endoscopy-assisted craniosynostosis surgery followed by helmet therapy[J].Surg Neurol Int，2018，9：59.

[收稿日期]2019-01-25

本文引用格式：熊鈺禎，陳雪梅，梁杰，等.內(nèi)鏡輔助手術治療顱縫早閉癥可行性的Meta分析[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（6）：80-84.