胰腺癌能譜CT圖像紋理分析在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測中的可行性研究

房煒桓 李旭東 張 靜 潘自來 陳克敏 林曉珠

胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一種起病隱匿、惡性程度高、預(yù)后差、生存率低的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。具有很高的淋巴轉(zhuǎn)移率是胰腺癌的顯著特點，Schwarz等[1]回顧性分析了2787例美國胰腺癌根治性手術(shù)患者淋巴轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)54%的胰腺癌患者存在淋巴轉(zhuǎn)移，而淋巴轉(zhuǎn)移是影響胰腺癌患者預(yù)后的重要因素之一。術(shù)前若能通過影像學(xué)準(zhǔn)確評估淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，對臨床進(jìn)行術(shù)前可切除性評估，明確術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍及術(shù)后輔助治療具有重要的價值。

CT掃描是胰腺癌最重要的影像學(xué)檢查手段，能譜CT可改善圖像質(zhì)量，對胰腺癌病灶有更好地顯示效果[2]。CT能譜成像更易檢出胰腺癌是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并可提高對胰周血管是否受侵判斷的特異性和敏感性[3]。但僅僅依靠CT所提供的淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)特征以及診斷醫(yī)師肉眼觀察進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷，準(zhǔn)確性尚不理想[4]。圖像紋理分析（texture analysis）通過量化分析圖像灰階分布特征、像素間關(guān)系和空間特征，反映感興趣區(qū)(ROI)內(nèi)的不均質(zhì)性，可以為臨床鑒別診斷提供肉眼無法識別的物體表面特征信息，進(jìn)而有助于明確病灶性質(zhì)。近年來已運用于醫(yī)學(xué)影像的不同領(lǐng)域中以輔助疾病診療，其可行性也多次得以證明[5-9]，但關(guān)于能譜CT圖像紋理分析的研究并不多見。本研究旨在探討能譜CT圖像紋理分析在預(yù)測胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中是否可行及其影響因素。

方 法

1. 病例資料

回顧性分析2016年1月至2017年1月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院行CT能譜成像檢查且經(jīng)手術(shù)切除病理診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌的155例患者的臨床、病理及影像資料，男性104例，女性51例，年齡為37～83歲，中位年齡為63歲。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①原發(fā)腫瘤手術(shù)切除、病理診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌，并進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；②患者術(shù)前行能譜CT胰腺動態(tài)增強(qiáng)檢查，包括動脈晚期（late arterial phase，AP）、門脈期（portal venous phase， PP）。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像存在偽影，影響病灶觀察；②合并其他胰腺腫瘤的病例。根據(jù)病理結(jié)果是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將研究病例分為2組，病理證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+組，包括N1、N2）的為72例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N-組）的為83例。

2. CT檢查方法

所有檢查均在能譜CT（Discovery CT750 HD，GEHealthcare，Mliwaukee， USA）上進(jìn)行。掃描期相分平掃、動脈晚期（AP）、門脈期（PP）。增強(qiáng)掃描采用能譜掃描（gemstone spectral imaging， GSI）模式，準(zhǔn)直器寬度為0.625mm×64。增強(qiáng)掃描注射對比劑總量以450mgI/kg體質(zhì)量計算，所有對比劑在30秒內(nèi)注完，注射速率按對比劑總量計算，注射對比劑之后以相同速率注射生理鹽水20ml。AP采用固定時間35秒開始掃描，PP掃描時間為65秒。

3. 圖像分析

3.1 圖像獲?。簣D像重建均采用標(biāo)準(zhǔn)算法，1.25mm層厚圖像為60keV單能量，5mm層厚圖像為65keV單能量。分別將重建所得兩種層厚（1.25mm，5mm）、兩種期相（AP，PP）圖像以.BMP格式從PACS 工作站導(dǎo)出、存于硬盤中，相同序列圖像設(shè)定相同的窗寬窗位。

3.2 MaZda軟件圖像紋理分析：采用羅茲工業(yè)大學(xué) MaZda圖像紋理分析軟件（Version 4.6，http：//www.eletel.p.lodz.pl/mazda/）進(jìn)行分析。選取病灶最大層面沿病灶輪廓放置感興趣區(qū)（region of interest，ROI）（如病變部位包括囊性和實性成分，則只勾畫實性成分；如有血管穿行則盡量避開血管），然后生成ROI內(nèi)的各個紋理參數(shù)值（見圖1）。首先在相同期相內(nèi)選擇病灶邊界更清晰的圖像勾畫ROI，ROI不超出病灶范圍、避開鄰近血管，然后將ROI 復(fù)制粘貼于另一幅圖像，有錯位時適當(dāng)手動調(diào)整。ROI由一名低年資影像科醫(yī)生放置，再經(jīng)副主任級醫(yī)師審核后確定。在紋理特征提取前，所有圖像均在 [μ-3δ，μ+3δ]（μ和δ分別是平均灰度值和標(biāo)準(zhǔn)差）范圍標(biāo)準(zhǔn)化其灰階水平，以減小對比度和亮度變化的影響。利用 MaZda 軟件計算 ROI 內(nèi)有關(guān)灰度直方圖（Histogram）、游程檢驗（run-length matrix，RUN）、絕對梯度（absolute gradient，GRA）、灰度共生矩陣（gray-level cooccurrence matrix，GLCM）、自回歸模型（autoregressive model，ARM）及小波轉(zhuǎn)換（wavelet transform，WAV）六類共287個紋理特征參數(shù)值。

3.3 MaZda 軟件圖像特征選擇：特征選擇方法包括 Fisher 系數(shù)、分類錯誤概率聯(lián)合平均相關(guān)系 數(shù) （classification error probability combined average correlation coefficients，POE+ACC）、互信息（mutual information，MI）及上述3種方法的聯(lián)合法（FPM）。前3種方法可各提取10個紋理特征，F(xiàn)PM 包括30個紋理特征。Fisher系數(shù)是指特征的類間散布和類內(nèi)方差的比值，F(xiàn)isher系數(shù)越大、該特征越優(yōu)。POE+ACC表示最小分類誤差與平均相關(guān)系數(shù)，POE+ACC值越低，特征越優(yōu)。MI代表2個或多個隨機(jī)變量間相關(guān)性的測度，MI值越大，特征項與類別間的相關(guān)程度就越大。

3.4 分類判別方法：使用MaZda軟件自帶的B11 統(tǒng)計模塊、采用所選的紋理特征對2組病例（N-，N+）進(jìn)行分類。分類前進(jìn)行特征標(biāo)準(zhǔn)化，然后用原始數(shù)據(jù)分析（raw data analysis，RDA）、主成分分析（principal component analysis，PCA）、線性判別分析（linear discriminant analysis，LDA）和非線性判別分析（nonlinear discriminant analysis，NDA）4種分類統(tǒng)計方法分別對4組圖像的紋理特征進(jìn)行分析。RDA、PCA、LDA采用的是最鄰近分類法（K-nearest-neighbor，KNN），NDA采用的是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類法（artificial neural network，ANN），結(jié)果用判錯率表示。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

在采用NDA分類時，四種不同特征選擇方法（Fisher、POE+ACC、MI、FPM）的判錯率的差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義； 在采用FPM特征選擇方法時，四種分類方法（RDA、PCA、LDA、NDA）的判錯率差異有無統(tǒng)計學(xué)意義。選擇判錯率最小的特征選擇-分類統(tǒng)計組合方法，比較4組不同層厚、不同期相序列圖像的判錯率差異有無統(tǒng)計學(xué)意義。以上均采用卡方檢驗，在SPSS 統(tǒng)計軟件中進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，P＜0.05 時認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

圖1 MaZda軟件病灶感興趣區(qū)（ROI）繪制及獲取紋理特征示意圖。A.MaZda軟件勾畫ROI圖示，患者為74歲男性，胰頸體部導(dǎo)管腺癌(PDAC），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，能譜CT層厚5mm動脈晚期的橫斷面圖像。B.MaZda軟件進(jìn)行圖像灰階歸一化示例。C. MaZda軟件計算紋理特征參數(shù)值示例，“Feature name”一欄為計算所得的紋理參數(shù)列表（紅色箭頭），右側(cè)對應(yīng)每個ROI計算的值。

表1 155例胰腺導(dǎo)管腺癌能譜CT圖像紋理分析判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判錯率[%（判錯數(shù)/所有例數(shù)）]

在總的155例患者中，5mm AP FPM-NDA方法判錯率最低，為20.65% (32/155)。其中N-誤判為N+的為20例，把N+誤判為N-的為12例。判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感度為83.33%，特異度為75.9%。注：1.25mm：層厚為1.25mm序列；5mm：層厚為5mm序列；AP為動脈晚期(late arterial phase)、PP為門脈期(portal venous phase)；Fisher系數(shù)：（Fisher coefficient，F(xiàn)isher）；POE+ACC：分類錯誤概率聯(lián)合平均相關(guān)系數(shù)（classification error probability combined average correlation coefficients）；MI：互信息（mutual information） ；FPM：Fisher系數(shù)、POE+ACC及MI三種方法的聯(lián)合法； RDA： 原始數(shù)據(jù)分析(raw data analysis)； PCA： 主成分分析 (principal component analysis)； LDA： 線性判別分析 (linear discriminant analysis)； NDA： 非線性判別分析(nonlinear discriminant analysis).

表2 不同參數(shù)胰腺癌能譜CT圖像紋理分析（FPM-NDA）預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判錯率比較

注：FPM為Fisher系數(shù)、POE+ACC、MI 三種方法的聯(lián)合法；NDA：非線性判別分析(nonlinear discriminant analysis)；1.25mm：層厚為1.25mm序列；5mm：層厚為5mm序列；AP為動脈晚期、PP為門脈期；χ2為卡方值，P＜0.05時有統(tǒng)計學(xué)意義。針對5mm AP圖像、采用NDA分類統(tǒng)計，F(xiàn)isher、POE+ACC、MI、FPM 四種方法篩選的特征用于判斷淋巴轉(zhuǎn)移的判錯率之間有統(tǒng)計學(xué)差異，其中3種方法聯(lián)合（FPM）的效果最好（P=0.014）(表1)。針對5mm AP圖像、采用FPM方法篩選的特征，RDA、PCA、LDA和NDA這4種分類統(tǒng)計方法的判錯率之間有差異，其中采用NDA區(qū)分胰腺癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判錯率最低（P＜0.001）(表1)。不同層厚、不同期相的四組圖像（1.25mm AP，1.25mm PP，5mm AP，5mm PP）在采用FPM-NDA方法時，判錯率沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.683＞0.05）（見表1，2）。

討 論

有效評估胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移情況對臨床手術(shù)規(guī)劃以及術(shù)后輔助治療等非常重要。目前，判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學(xué)檢查主要依賴于CT或MRI對相關(guān)淋巴結(jié)的分析，CT增強(qiáng)淋巴結(jié)本身的形態(tài)表現(xiàn)為強(qiáng)化不明顯、內(nèi)部壞死及融合等，結(jié)合淋巴結(jié)密度不均勻、邊緣模糊的特征來確診轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但效果不甚理想[10-11]，在同時有較高靈敏度與特異度的檢出方案中，分別僅為50%、72%的靈敏度與特異度仍不能很好地滿足診斷需求[4]。磁共振彌散加權(quán)的應(yīng)用對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的顯示具有較大優(yōu)勢[12]，最新研究通過確定局部淋巴結(jié)的直徑和表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值采用最佳ADC值時，同時獲得最好的敏感性和特異性分別為83.3%和92.8%，陽性和陰性預(yù)測值分別為66.7%和96.7%[13]。但以上方法仍依賴于對相關(guān)淋巴結(jié)的成像分析，特別是相關(guān)淋巴結(jié)的大小對結(jié)果影響顯著，同時還受限于磁敏感以及空間分辨率。

采用圖像紋理分析，其優(yōu)勢在于不依賴影像醫(yī)師的主觀及臨床經(jīng)驗、且不需額外掃描，只依靠病變紋理特性存在的差異。目前，圖像紋理分析在腫瘤鑒別及分級的應(yīng)用方面取得了一定的進(jìn)展[6-9]。在MRI圖像紋理分析研究中，多次結(jié)果一致提示選用3種聯(lián)合方法FPM為特征選擇方法、采用基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類法NDA為特征分類統(tǒng)計方法時，可以獲得更低的判錯率[7-9]。為此，本研究分別針對4種特征選擇方法以及4種分類統(tǒng)計方法做分析，并統(tǒng)計所有情況判錯率。在特征選擇方法與分類統(tǒng)計方法為FPMNDA時，各序列可同時獲得較低判錯率(見表1)；在FPM-NDA分別選用同期相不同層厚（1.25mmAP與5mmAP、1.25mmPP與5mmPP）以及同層厚不同 期 相（1.25mmAP與 1.25mmPP、5mm A P與5mmPP）序列的判錯率FPM-NDA-5mm組合最低；但對不同組合進(jìn)行卡方檢驗，均沒有統(tǒng)計學(xué)差異。說明CT圖像紋理分析在判斷胰腺癌是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，判錯率不受圖像的期相、層厚不同的影響（見表2）。

本研究主要有以下幾點局限性：紋理特征參數(shù)是基于單張CT圖像選擇病灶最大層面進(jìn)行分析，理想的狀況是對病灶進(jìn)行三維建模，從三維空間分析病灶的紋理特征[14]，如果能進(jìn)一步支持應(yīng)用CT圖像三維建模，便可提取病灶更全面的紋理特征；本研究中部分囊實性成分分界欠清，病變與胰管或血管關(guān)系復(fù)雜時，畫ROI選取會存在一定的誤差；本研究僅采用CT單一模態(tài)，MRI具有更多參數(shù)圖像序列，可以提供更多的紋理特征信息，若能加以綜合分析，或許可以獲得更高的預(yù)測準(zhǔn)確性。

綜上所述，采用Fisher系數(shù)、分類錯誤概率聯(lián)合平均相關(guān)系數(shù)（POE+ACC）和互信息（MI）3種方法聯(lián)合（FPM）的能譜CT圖像紋理特征選擇技術(shù)結(jié)合非線性判別分析（NDA）方法，可以用于預(yù)測胰腺癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并可獲得較低的判錯率；能譜CT圖像各期相、各層厚在紋理分析中的判錯率無統(tǒng)計學(xué)差異。胰腺癌能譜CT圖像紋理分析可作為術(shù)前胰腺癌評估的輔助工具，為臨床手術(shù)清掃范圍以及治療方案確定起到提示參考作用。