中國放射性藥物制備的現(xiàn)狀及展望

張錦明，杜 進

(1.解放軍總醫(yī)院 核醫(yī)學科，北京 100853; 2.中國同輻股份有限公司，北京 100045)

放射性藥物是一類特殊的藥物，除具備藥物的特點外，還有放射性，利用其發(fā)射的射線進行診斷和治療。放射性藥物主要用于心肌顯像和心肌疾病的診斷、神經(jīng)退行性疾病的診斷和惡性腫瘤的診斷、療效評價和治療等。國內(nèi)許多文獻介紹了我國放射性藥物研究現(xiàn)狀和發(fā)展[1-3]，但對我國放射性藥物的制備狀況及展望介紹不多，本文主要簡介了我國放射性藥物制備的歷史及快速發(fā)展過程；分別從企業(yè)和醫(yī)療機構兩個方面介紹近年的放射性藥物發(fā)展狀況，對目前存在的問題提出了一些建議。

1 我國放射性藥物發(fā)展的初級階段(1956年至1988年)[4]

我國的放射性同位素研究與我國核醫(yī)學成立同步，開始于1956年，由肖倫院士任組長開創(chuàng)了放射性同位素的研制工作；1958年成功試制了24Na、32P、35S、60Co等33種放射性核素；同時從蘇聯(lián)進口32P、131I等放射性核素供醫(yī)療機構使用。1965年，中國原子能科學研究院成功國產(chǎn)化制備生產(chǎn)131I、32P、35S、51Cr、125I、169Yb、198Au等10余種醫(yī)用放射性核素及其制品，并成立放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)，向醫(yī)療機構供應醫(yī)用同位素，并由國家藥典委員會制定了首個131I-碘化鈉溶液和32P-磷酸鹽溶液質量標準。1972年，我國已初步建成了適應當時醫(yī)療條件及需求的醫(yī)用放射性同位素及其制品生產(chǎn)線，批量生產(chǎn)并向醫(yī)療機構供應32P、35S、131I、198Au、堆照99Mo-99mTc及113Sn-113mIn發(fā)生器等醫(yī)用放射性同位素及其制品。

1975年國家頒布《中華人民共和國衛(wèi)生部放射性藥品標準》，在此標準中，共收載15種放射性藥品標準。 1982年，衛(wèi)生部執(zhí)行“新藥審批”制度，131I膠囊(診斷)成為我國第一個被批準的放射性新藥。 1987年開始，為配合我國SPECT發(fā)展的需求，國內(nèi)科研院所相繼開發(fā)了99mTc標記的MAA、MIBI、ECD、MDP等藥盒，并實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。同時，中國原子能科學研究院同位素所成功研制裂變型99Mo-99mTc發(fā)生器，并部分取代進口。中國核動力研究設計院建成了世界上第一條凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的生產(chǎn)線，并用于DTPA、MIBI、MDP等藥盒的標記。

在此階段，醫(yī)療機構在放射性藥物的制備方面僅限于99Mo-99mTc發(fā)生器的淋洗及一些相對簡單的99mTc藥物標記制備。

由此可見，我國放射性藥物的研制與放射性同位素的制備基本同步，經(jīng)歷了進口、自主研發(fā)、生產(chǎn)到自主創(chuàng)新的過程，并在此階段，初步建立了部分放射性藥物的質量標準，為企業(yè)的生產(chǎn)及患者的安全提供了安全保障。

2 我國放射性藥物發(fā)展的起步階段(1988年至2006年)

在前期30年發(fā)展的基礎上，我國企業(yè)以中國原子能科學研究院同位素所為基礎，成立了放射性藥物生產(chǎn)經(jīng)營的企業(yè)，特別是裂變型和凝膠型99Mo-99mTc發(fā)生器的國產(chǎn)化，對推動我國99mTc標記藥物的研發(fā)及臨床應用起了非常大的作用。針對國內(nèi)99mTc藥物使用量的增加和藥品質量的提高的需求，1993年從國外引進了即時藥物生產(chǎn)線，即99mTc即時標記藥物生產(chǎn)配送中心，相繼在北京、上海和廣州成立了生產(chǎn)企業(yè)，開啟了我國放射性藥物即時生產(chǎn)配送的新時代。1994年，中國原子能科學研究院成功研制30 MeV強流質子回旋加速器，開始批量生產(chǎn)加速器核素，包括正電子核素18F，標志我國正電子放射性藥物制備的開始，其制備的18F-FDG應用于我國自行生產(chǎn)的PET顯像儀，并隨著我國PET和PET/CT的引進，開始配送18F-FDG。從2006年開始，先后在北京、上海、廣州等城市建設多個18F-FDG配送中心。中國原子能科學研究院的18F-FDG于2004年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥證書，正式商業(yè)化供應國內(nèi)市場。

此階段，醫(yī)療機構制備的放射性藥物仍以99mTc為主，但種類隨配套藥盒的數(shù)量增加，所有醫(yī)療機構可以制備心肌灌注顯像劑99mTc-MIBI和腦血流顯像劑99mTc-HMPAO、99mTc-ECD等，但在北京、上海和廣州等大城市，自行制備99mTc標記藥物的醫(yī)療機構數(shù)量隨99mTc即時標記藥物生產(chǎn)配送中心的成立下降。此階段新型99mTc標記放射性藥物研究較多，但臨床研究較少，僅個別單位開展了99mTc 標記抗體的臨床研究工作[5]。

1995年山東省引進了第一套回旋加速器及PET顯像儀器，用于制備18F-FDG并應用于臨床[6]；在國家大力堅持下，至1998年國內(nèi)相繼引進5套完整的PET中心，布局于北京、上海和廣州，同期制備18F-FDG以供本單位使用。2002年以后，隨PET/CT的發(fā)展，由于企業(yè)供應18F-FDG能力有限，部分醫(yī)療機構開始向其他單位調劑，而醫(yī)療機構制備的正電子放射性藥物仍僅限于18F-FDG。2001年全國高能正電子成像會議，僅二個單位報道了11C-膽堿和11C-蛋氨酸的制備，并無臨床應用報告；但隨后各醫(yī)療機構開始11C-膽堿、多巴胺D2受體顯像劑11C-Raclopride、氨基酸顯像劑18F-FET、乏氧顯像劑18F-FMISO、腫瘤增殖顯像劑18F-FLT、5-羥色胺顯像劑18F-MPPF和中藥提取物如知母皂甙元等多種PET示蹤劑的制備及生物學研究[7-13]。少數(shù)醫(yī)療機構利用四類放射性藥品許可證的優(yōu)勢，開展了Aβ淀粉蛋白顯像劑18F-FDDNP、腫瘤顯像劑18F-酪氨酸、多巴胺轉運蛋白顯像劑18F-FP-CIT等的制備及臨床應用研究[14-16]。PET采用組成生命的基本元素如碳、氮、氧等核素標記放射性藥物顯像，其標記的小分子化合物種類較SPECT顯像藥物更多，更有應用前途。

此階段放射性治療藥物的研發(fā)取得很大進展，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準了5個放射性治療藥物并供應臨床使用，如用于腫瘤骨轉移疼痛治療藥物來昔決南釤[153Sm]注射液(153Sm-EDTMP，國藥準字H20010679)、氯化鍶[89Sr]注射液(國藥準字H20041312)，用于腫瘤內(nèi)植入治療藥物125I密封籽源(國藥準字H20041695)，放射性核素131I標記的單克隆抗體腫瘤治療藥物131I-美妥昔單抗注射液(國藥準字S20060064)，碘[131I]腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液 (國藥準字S20060061)，標志著我國在放射性治療藥物的制備與應用方面接近國際先進水平。

99mTc即時標記藥物生產(chǎn)配送中心的成立，改變了企業(yè)的經(jīng)營模式和醫(yī)療機構的放射性藥物制備方式；同時，由于PET中心的引入，醫(yī)療機構的回旋加速器可制備短壽命的核素11C和18F等，為其自主研制開發(fā)應用新的放射性藥物提供了廣闊的舞臺，也為核醫(yī)學的發(fā)展注入了新的活力。

3 我國放射性藥物發(fā)展的快速階段(2007年至今)

隨著國民經(jīng)濟的快速發(fā)展，2007年后我國的放射性藥物市場也迅速擴大。在原子高科、中核高通、南京安迪科、成都云克、上海欣科、上?？婆d、寧波君安等傳統(tǒng)放射性藥物研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)的基礎上，北京智博、天津賽德、江蘇華益、東誠藥業(yè)等企業(yè)也開始進軍放射性藥物領域，促進了我國放射性藥物的發(fā)展。顯像和治療放射性藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展很快，2013年至2017年復合年增長率為10.6%， 2017年放射性藥物市場規(guī)模達到25.06億元， 2022年預期達65.12億元[17]。放射性藥物市場規(guī)模增長將吸引更多的資金投向放射性藥物市場。

在此階段，放射性藥物制備生產(chǎn)、質量控制等硬件設施及管理水平也取得長足的進步，中國放射性藥物生產(chǎn)企業(yè)已建成10余條GMP級放射性藥物生產(chǎn)線、30余個99mTc-即時藥物及18F-FDG藥物生產(chǎn)配送中心。隨18F-FDG被《中國藥典》正式收錄，我國正電子放射性藥物制備的質量標準也提高，與國外有一定的差距。目前我國放射性藥物企業(yè)僅提供18F-FDG一個正電子放射性藥物，而美國市場可供應6種正電子放射性藥物。2007年后，放射性藥物的審批速度明顯變慢，僅一個心肌灌注顯像劑99mTc-Tetrofosmin獲得批準上市，而放射性治療藥物沒有新增。

目前放射性藥物生產(chǎn)企業(yè)加大研發(fā)投入力度，新藥研發(fā)與申報工作一直在進行中，目前正在申報的部分單光子放射性藥品有多巴胺轉運蛋白顯像劑99mTc-TRODAT-1 、肝細胞受體顯像劑99mTc -GSA、腫瘤新生血管顯像劑99mTc-RGD和嗜鉻細胞瘤顯像劑131I-MIBG等，正電子放射性藥品有用于Aβ淀粉樣斑塊顯像劑18F-AV45及18F-AV1、新生血管顯像劑18F-阿法肽注射液等，而申報的放射性治療藥物更多，如骨腫瘤疼痛治療劑188Re-HEDP、用于結直腸癌等晚期消化道腫瘤治療的131I-愛克妥昔單抗、用于甲狀腺癌治療的131I-膠囊(治療)、前列腺癌骨轉移治療劑氯化鐳-223注射液(進口注冊)、用于肝癌介入治療的90Y玻璃微球(進口注冊)等。目前《中國藥典》收錄的放射性藥品列于表1。

醫(yī)療機構自行制備正電子藥物情況：到2005年，除放射性藥物生產(chǎn)企業(yè)的回旋加速器外，醫(yī)療機構自行制備正電子放射性藥物的回旋加速器超過50臺。為了規(guī)范醫(yī)院自行制備的正電子放射性藥物，國家藥品監(jiān)督管理局牽頭，起草并印發(fā)了《醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》(國食藥監(jiān)安[2006]4號)，從正電子放射性藥品的制備環(huán)境、人員資質、環(huán)境和設備等多方面進行了約束，并明確規(guī)定了正電子放射性藥品管理采用備案制，醫(yī)療機構制備的正電子放射性藥品滿足本單位使用，如調劑需國家藥監(jiān)局備案等；并制定了醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品的質量管理規(guī)范和省級藥監(jiān)備案的12種放射性藥品，分別是：氟-[18F]脫氧葡糖(18F-FDG)、氟-[18F]氟化鈉(18F離子)、氮-[13N]氨水(13N-NH4+)、氧-[15O]水(15O-H2O)、碳-[11C]乙酸鹽(11C-Aceate)、碳-[11C]一氧化碳(11C-CO)、碳-[11C]蛋氨酸(11C-Methionine)、碳-[11C]膽堿(11C-Choline)、碳-[11C]氟馬西尼(11C-FMZ)、碳-[11C]雷氯必利(11C-Raclopride)、碳-[11C]甲基2-甲基酯(4-氟-苯基)托烷(11C-CFT)、碳-[11C]甲基哌啶螺環(huán)酮(11C-NMSP)，其中18F-FDG、18F離子、11C-乙酸鹽、11C-膽堿、11C-蛋氨酸、13N-氨離子等放射性藥品已有醫(yī)療機構通過省級備案，上述大多數(shù)正電子放射性藥品均應用于臨床研究和疾病診斷[18-20]。截止2017年，大陸醫(yī)療機構裝備回旋加速器近110臺，主要用于生產(chǎn)18F-FDG；有30%的醫(yī)療機構生產(chǎn)11C標記藥物，主要集中在碳-[11C]蛋氨酸等；有少數(shù)單位生產(chǎn)氮-[13N]氨水用于臨床研究與疾病的顯像診斷，個別醫(yī)療機構可以制備科研用的64Cu核素[21]。

表1 《中國藥典》收錄的放射性藥品Table 1 Radiopharmaceuticals in Chinese pharmacopoeia

此外，利用醫(yī)療機構的四類放射性藥品使用許可證，醫(yī)院開展了新型放射性藥品的研制及臨床應用研究，為下一步放射性藥品市場化作準備。目前有用于臨床研究的腫瘤診斷的單光子顯像劑：99mTc-HER2和99mTc-RGD-BBN、前哨淋巴結顯像劑99mTc-美羅華、前列腺癌顯像劑99mTc-PSMA[22-25]；正電子腫瘤顯像劑18F-膽堿，68Ga枸櫞酸，18F-谷氨酰胺；64Cu-抗體，雌激素受體顯像劑18F-FES，細胞增殖顯像劑18F-FLT，細胞凋亡顯像劑18F-ML-10，前列腺癌顯像劑18F-PSMA/68Ga-PSMA，新生血管顯像劑18F-RGD，腫瘤乏氧顯像劑18F-FMISO，受體顯像劑11C-PD153035，內(nèi)分泌腫瘤顯像劑18F-DOPA等;Aβ淀粉樣斑塊顯像劑11C-PIB、18F-W372、18F-AV45，單胺囊泡顯像劑18F-FP-DTBZ等，轉移性去勢抵抗前列腺癌治療藥物177Lu-PSMA-617等[26-52]。這些新型放射性藥物在醫(yī)院內(nèi)均通過倫理審批，在臨床上初步驗證其臨床顯像、診斷的效果。

在這些顯像劑和治療藥物中，通過臨床的篩選，必將有幾個藥物在下一個十年中承擔起診斷和治療的重任：(1) 以PSMA為代表的顯像劑，除了在前列腺癌原發(fā)及生化復發(fā)的診斷外，在腎透明細胞癌和乳腺癌的診斷中也將有較大的應用價值[53-54]，在其他腫瘤如肝癌、膠質瘤的壞死和復發(fā)的鑒別等方面也有很大潛力[55-56]，18F-PSMA能否成為下一個世紀分子，需要臨床進一步驗證；此外，基于PSMA的前列腺癌治療藥物仍將是研發(fā)的重點；(2) 在神經(jīng)退行性疾病診斷和評價方面，美國已上市了3個Aβ淀粉樣斑塊顯像劑，但其臨床應用價值仍需要驗證；而基于tau蛋白的AD診斷藥物，如18F-MK6240表現(xiàn)了較好性能[57]，需要臨床進一步驗證。

與國外同期在研臨床顯像劑對比，盡管國內(nèi)研究的數(shù)量和品種較多，但幾乎都是學習、模仿的產(chǎn)品，缺少自主知識產(chǎn)權的新藥，盡管腫瘤診斷劑68Ga-exendin-4和腫瘤治療劑177Lu-EB-PSMA-617在國內(nèi)首先報道[58-59]，但也是與國外合作的產(chǎn)品，因此今后無論是科研院所、大學還是企業(yè)都需要在自主知識產(chǎn)權放射性藥物研發(fā)上加大投入。

4 存在的問題

我國的放射性藥物制備走過了60年歷史，放射性藥物的生產(chǎn)從化工廠走向了標準化的GMP，從最初的全部醫(yī)用核素、裂變型99Mo-99mTc發(fā)生器生產(chǎn)進口到目前《中國藥典》上收錄了近30種藥品，多數(shù)核素能國產(chǎn)化生產(chǎn)；醫(yī)療機構能自行制備多種單光子及正電子放射性藥物。但與歐美發(fā)達國家相比，不論在醫(yī)用核素的種類還是批準上市的品種仍有很大的差距。2017年全球放射性藥物銷售額達45億美元，美國占38%，歐洲占24%，我國僅占不到8%，與我國目前的經(jīng)濟總量明顯不相稱。以目前使用較多的99mTc為例，其母體核素99Mo全球2017年用量50萬居里，美國年用量20～30萬居里，占全球50%以上，而我國年用量為1.2萬居里，僅占全球3%[17]。同時，我國存在明顯的地區(qū)差異，放射性藥物使用量主要集中在北京、上海及沿海發(fā)達地區(qū)，全國50%以上PET/CT設備主要分布在東部沿海地區(qū)[21]，東部地區(qū)在正電子放射性藥物研發(fā)、制備和使用方面有很大的優(yōu)勢；而這些地區(qū)的99mTc藥物均由即時藥物生產(chǎn)中心供應，保證了放射性藥物質量，節(jié)省了藥物制備成本。

我國的核技術應用落后于西方發(fā)達國家，在放射性藥物方面更是落后，原因有以下幾方面。

(1) 放射性藥物市場規(guī)模小，應用不普及、需求不足。與普通藥物相比，我國放射性藥物體量很小，投入嚴重不足，國家層面在放射性藥物領域支持項目少。企業(yè)僅投資收效快的品種，對效益不好，即使有明顯診療效果的藥物也不申報，如131I-MIBG是一個特異性和靈敏度均高的放射性藥品，但由于其市場用量小多年無企業(yè)重視。

(2) 可供應放射性核素品種少，來源單一，大部分依賴進口。放射性核素是放射性藥物制備之根本。隨著國內(nèi)反應堆老化、退役，同時國家科研任務重，醫(yī)用同位素生產(chǎn)只是輔助任務，不同單位協(xié)調困難，2008年后放射性核素生產(chǎn)幾乎全部停止，主要的醫(yī)用同位素原料基本依賴進口。近年來，中國工程物理研究院開展醫(yī)用核素研發(fā)生產(chǎn)，生產(chǎn)少量131I，一個反應堆難于形成規(guī)模、穩(wěn)定商業(yè)供應，滿足全國市場需求。國內(nèi)現(xiàn)有130余臺回旋加速器，主要進行18F生產(chǎn)，缺乏用于64Cu、67Cu、68Ge、89Zr、124I、225Ac等核素批量生產(chǎn)加速器及靶系統(tǒng)。對我國新型放射性藥物研發(fā)及制備的影響很大。

(3) 放射性藥物人才缺乏，研發(fā)投入不足，原創(chuàng)性藥物少。專業(yè)研發(fā)人才少，高水平領軍人才缺乏，難于滿足放射性藥物快速發(fā)展需求。大多數(shù)研發(fā)工作僅參考國外已有文獻，簡單重復，創(chuàng)新能力不強，原創(chuàng)性放射性藥物更少；放射性藥物企業(yè)多關注仿制藥開發(fā)，與科研院所、高校研發(fā)及臨床核醫(yī)學結合不夠，科研成果轉化慢，不能滿足臨床核醫(yī)學新的要求。

(4) 政策法規(guī)不完善，缺少具體技術指導原則。將放射性藥物與化學類普通藥物視同對待，如診斷用放射性藥物的長期毒性的數(shù)據(jù)研究與化學類普通藥物無區(qū)別，造成放射性藥物注冊申報難、成果轉化慢等。

5 措施和建議

(1) 加強基礎放射性藥物化學的研究，為我國新型放射性藥物的制備提供有力的工具。建議國家單獨設立放射性藥物申報類別并給與專項資金支持，發(fā)展我國自主知識產(chǎn)權的放射性藥物。

(2) 加強后備人才培養(yǎng)力度，為我國新型放射性藥物的制備提供保障。鼓勵建立校企協(xié)作的技術人才培訓基地，加速培養(yǎng)引進放射性藥物研發(fā)領軍人才。

(3) 整合放射性行業(yè)核心研發(fā)資源，鼓勵以企業(yè)作為放射性藥物研發(fā)生產(chǎn)主體，加強“產(chǎn)、學、研、用”合作，減少低水平重復，在新型放射性藥品取得突破；加快研發(fā)成果轉化，發(fā)揮其社會和經(jīng)濟效益。

(4) 優(yōu)化完善放射性藥品注冊審批及行業(yè)監(jiān)管的法規(guī)，建議全面修訂《放射性藥品管理辦法》，設立放射性藥品審評專家委員會，建立放射性藥品上市許可人制度，并針對放射性藥品出臺更加適用的技術指導原則，鼓勵、支持、保護放射性藥物企業(yè)規(guī)范發(fā)展。

相信經(jīng)過各方不懈努力，未來五至十年，我國放射性藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)發(fā)展將會出現(xiàn)嶄新的局面，產(chǎn)出一批具有國際領先水平的原創(chuàng)成果，形成若干具有國際影響力的精準放射性藥物，為臨床提供安全有效的放射性藥品，更好地為人類健康服務。